附属仁济医院核医学科最新研究成果发表于《Molecular Cell》[图]

　　上海交通大学医学院附属仁济医院核医学科黄钢教授与美国NIH的合作课题取得重大创新性突破。该研究首次发现代谢调控因子SIRT1在维甲酸信号通路的靶蛋白CRABPII，进而揭示了SIRT1在调控胚胎干细胞分化的作用，依此阐释了SIRT1调控胚胎发育的新机制。8月21日，国际学术权威杂志《Molecular Cell》（《cell》杂志经典子刊，SCI IF = 15.28）以“SIRT1-Mediated Deacetylation of CRABPII Regulates Cellular Retinoic Acid Signaling and Modulates Embryonic Stem Cell Differentiation”为题，在线发表了该项重要研究成果。

　　分子影像一直是核医学科近年来重点发展的方向，针对PET分子影像，该课题组在能量代谢方面进行了深入研究，并完成大量的临床患者显像工作。21世纪生命健康领域最重大的突破之一是发现 “能量限定”能让哺乳动物延年益寿，而其中起关键调控作用的就是SIRT家族。作为NAD能量感受因子，SIRT1去乙酰化修饰一系列关键转录因子，在代谢、炎症、压力应激及衰老中发挥重要作用。SIRT1全身敲除小鼠有严重的胚胎发育缺陷，包括胚胎发育迟缓、眼睑缺陷和心脏瓣膜缺陷。但具体机制十分不清楚。

　　维甲酸是维生素A的代谢物，具有很强的调控细胞增殖和分化的功能。全反式维甲酸诱导肿瘤细胞分化，因而作为治疗急性早幼粒细胞性白血病的一线药物在临床上广泛使用。同时，维甲酸在胚胎发育及免疫中起重要作用，维生素A缺乏的孕妇容易流产、婴幼儿易免疫力缺陷而腹泻或感染。但作为抗癌药物，大剂量维甲酸会产生不容忽视的毒副作用，可累及多个系统，严重时甚至危及患者生命。因此维甲酸信号通路的研究具有重要的意义。

　　该课题由上海交通大学医学院附属仁济医院核医学科的博士生唐爽结合核医学专业优势，利用细胞体内同位素标记技术（SILAC）结合MS-SPECT质谱分析发现，维甲酸信号通路的重要转运蛋白CRABPII在SIRT1敲除的MEF细胞中高度乙酰化，CRABPII的高乙酰化水平与SIRT1的经典底物P53相当。在此基础上，他们进一步验证SIRT1在维甲酸信号通路存在一个崭新的靶蛋白CRABPII。CRABPII是维甲酸胞内转运蛋白，既负责将维甲酸从细胞浆转运至细胞核从而启动下游基因的转录，也负责将细胞核中过量的维甲酸运输回细胞浆降解，因此CRABPII是调节细胞内维甲酸信号通路平衡的关键因子。唐爽博士等进一步发现SIRT1缺失的转基因小鼠存在维甲酸信号通路过度激活的现象，从SIRT1缺失的小鼠胚胎中分离的MEF细胞和胚胎干细胞中，维甲酸信号通路也都过度活化。更深层研究发现，SIRT1缺失所引起的维甲酸信号通路过度活化会严重降低胚胎干细胞干性并促进胚胎干细胞分化。更重要地，SIRT1全身敲除小鼠胚胎的发育缺陷与维甲酸通路过度活化相关联，这一重要发现阐释了SIRT1敲除小鼠发育缺陷的全新机制。

　　该研究项目围绕与人类健康密切相关的SIRT1基因和维甲酸信号通路展开研究，发现SIRT1一个崭新的去乙酰化修饰蛋白底物CRABPII，阐明了SIRT1在维甲酸诱导的干细胞分化中的抑制作用，并指明了维甲酸信号通路失平衡是SIRT1调控胚胎发育的全新机制。此项研究充分利用核医学专业优势运用于生命科学研究，揭开了SIRT1与维甲酸信号通路的密切联系。这不仅揭示了SIRT1在维甲酸相关的胚胎发育、肿瘤干细胞分化、免疫与炎性疾病中的重要作用，更预示了乙酰化及去乙酰化修饰这一重要蛋白翻译后修饰在维甲酸治疗所引起的毒副作用中的重要研究价值，无论对这些疾病相关的基础还是临床研究都具有重大意义。该项研究工作得到了国家自然基金重点项目、国家自然基金面上项目、国家973项目和新药创制专项的大力支持。

　　 文章链接 ：http://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(14)00604-2