生命科学学院倪挺课题组合作研究 揭示细胞衰老调控新机制
近日，国际知名学术期刊《基因组研究》（ Genome Research ）在线发表了题为《3ʹ UTR变长是调控细胞衰老新机制》的研究论文。该研究由复旦大学生命科学学院倪挺课题组与北京大学生命科学学院陶伟课题组合作完成，美国贝勒医学院、南昌大学以及复旦大学药学院共同参与。该研究发现许多基因的3ʹ 非翻译区（3ʹ UTR）在多个细胞衰老体系中变长，并且Rras2基因的3ʹ UTR变长可被TRA2B蛋白结合引起蛋白质水平下降，从而导致细胞衰老。这一研究从新的角度揭示了细胞衰老被调控的规律。
细胞衰老是一种重要的抑癌机制，也是个体衰老的原因之一。因此，理解哪些基因能够调控细胞衰老，具有重要的基础研究和医学价值。选择性多聚腺苷酸化（APA）通常可使得一个基因产生多个不同长度的3ʹ UTR，可改变信使RNA的稳定性、翻译效率或核质定位来影响基因表达，最终影响表型。以往研究发现APA介导的3ʹ UTR总体变短在癌细胞中可上调基因表达并和癌细胞表型相关，但APA在细胞衰老中的变化规律及其功能仍不清楚。
本研究利用自主开发的转录组3ʹ端测序方法发现几百个基因在衰老细胞中倾向于使用远端poly(A)位点，从而使得3ʹ UTR总体变长，并下调基因的稳态表达量。有意思的是，这些3ʹ UTR变长的基因富集在多个细胞衰老相关的通路中。研究者随后对一个重要候选基因进行了深入的功能和机制研究。这一名为Rras2的基因属于Ras超家族成员并在多个信号转导通路中起重要作用。Rras2基因在小鼠、大鼠和人的多个细胞衰老体系中呈现3ʹ UTR变长的趋势，并且长的3ʹ UTR可引起蛋白质产量的下降。敲低Rras2基因可引起众多细胞衰老相关表型，而过表达Rras2可部分回复相应细胞表型。深入的机制研究发现剪接因子TRA2B结合在可变3ʹ UTR区域（即长的3ʹ UTR相比短的3ʹ UTR所多出的部分）的AGAA基序上对蛋白质的产量下降起到了重要作用。敲低TRA2B或者突变该基序均可部分回复对蛋白质表达量的影响。过表达TRA2B也可下调RRAS2蛋白质水平并促进细胞衰老相关表型的产生。此外，Rras2基因近端和远端poly(A)位点附近的poly(A)信号及AGAA基序在多个物种中保守，提示APA介导的基因转录后调控在进化上可能具有重要作用。这一工作为细胞衰老调控的研究开辟了新视角。
3ʹ UTR变长调控细胞衰老的工作模型图
这项工作以“Research”的形式发表于《基因组研究》。复旦大学为第一单位，复旦大学陈蒙、韩苗、聂宏波和北京大学吕国良为共同第一作者。复旦大学倪挺、魏刚和北京大学陶伟为论文共同通讯作者。该研究获得国家科技部973计划、国家自然科学基金委及中组部青年千人计划的支持。（文章链接： https://genome.cshlp.org/content/early/2018/02/12/gr.224451.117.abstract ）