肠道菌群是儿童遗传性肥胖治疗靶点
有这样一群“忘了什么是饱的天使”——“小胖威利”患儿，由于先天染色体缺陷，他们从幼年时期开始会出现严重的“暴食症”，饥饿感难以满足，体重持续增加，发展成为重度肥胖，会出现呼吸睡眠暂停、血糖过高及心脏病等并发症问题，甚至最终危及生命。但小胖威利综合征患儿的肥胖发生机制依然不清楚。
近日，《细胞》和《柳叶刀》联合支持的EBioMedicine在线发表研究论文称，发现肠道菌群失调在小胖威利综合征的发生、发展中具有关键推动作用，通过营养治疗改变菌群可以有效控制患儿食欲、降低体重，改善他们的整体健康状况。
该项研究由上海交通大学教授赵立平、广东省妇幼保健院主任医师尹爱华和中国科学院武汉物理与数学研究所教授唐惠儒共同领导，中、美、英、德、法等12家机构的40名研究者合作完成，对改善遗传性肥胖患儿的生活质量，乃至控制全球肥胖症的流行均具有重要意义。
作为一种染色体缺陷导致的遗传性肥胖症，小胖威利综合征发病率约为万分之一，属于高发的遗传缺陷。当前临床上控制患者体重的方式主要包括使用抑制食欲的药物、肠胃道手术或者长期低卡路里膳食。但抑制食欲的药物对“小胖威利”患儿的效果不显著，肠胃道手术又存在较高风险，“小胖威利”主要是脑丘体控制不了食欲，采用手术缩小胃不能解决根本问题。如何有效帮助患儿控制体重一直是一项世界性难题。
为此，赵立平科研团队展开了系列研究，在广东省妇幼保健院进行的临床实验中，为参加住院营养干预的“小胖威利”患儿和单纯性肥胖儿童提供了以全粮、中医药食同源食品和益生元为核心的膳食。
经过12周的营养干预后，在没有外加锻炼的情况下，“小胖威利”患儿与单纯性肥胖患儿一样，饥饿感明显缓解，暴食症得到较好控制，体重显著下降，血糖、血脂、血压等各种代谢指标都得到显著改善。暴食症缓解以后，“小胖”们可以在家长的帮助下继续在家坚持干预。其中，表现最突出的实验志愿者，经过430天的营养治疗，体重由140公斤下降至73公斤，并能长期维持在一定范围内。
在体重下降和代谢改善的同时，患儿全身性的慢性炎症逐渐减轻，血液中细菌产生的能引发炎症的毒素也在减少。这些迹象表明，以肠道菌群为靶点的膳食干预新方法能有效降低患儿的体重，并且菌群的变化可能与疾病改善有关系。
该团队通过高通量二代测序发现，“小胖威利”患儿与单纯性肥胖儿童具有类似的菌群结构失调特征。经过膳食干预后，“小胖威利”的菌群结构产生了积极的变化，主要表现为双歧杆菌等有益菌升高，能引发炎症的病菌以及能将食物中的脂肪和蛋白质成分转变成加剧心血管疾病风险的毒素的细菌量均有减少。
研究者把实验志愿者受干预前的肠道菌群转移到无菌小鼠肠道里后，诱发了小鼠肠道炎症和脂肪细胞肥大；而志愿者干预后的菌群就没有了这种能力。这些实验结果表明，膳食引发的肠道菌群结构的变化不仅能有效改善单纯性肥胖儿童的健康状况，还将为“小胖威利”患儿带来福音。
在论文中，赵立平与合作者直接从元基因组测序的大量短序列拼接出100多个优势肠道细菌的高质量的基因组草图，从而可以在菌株水平研究这些细菌与肥胖的关系。研究者把单个细菌基因组的丰度变化与志愿者尿液代谢物的变化进行关联，找到了能够产生与肥胖相关的毒素的细菌，例如，有14个细菌基因组里有能产生三甲基胺的基因，可以把食物中的脂肪转变成引发心脑血管损伤的毒素。这些产毒素的细菌有可能成为控制肥胖的新靶标。
更重要的是，该研究发现，人体肠道菌群不是单个细菌的杂乱堆积，而可能与“热带雨林”这样的宏观生态系统一样，遵循着共同的生态互作规律。研究者通过一种叫作“丰度共变化网络分析”的方法，发现肠道优势细菌的基因组可以分成类似热带雨林里功能集团的类群，他们称其为“基因组互作群”。并且发现有一部分基因互作群的丰度越高，症状越轻；而另一部分基因互作群的丰度越高，症状越重。这种系统网络分析方法，把浩若繁星的肠道菌群分成十数种结构清晰的功能集团，为深入研究菌群和健康的关系提供了新的理论框架。
赵立平团队针对“小胖威利”的研究表明，菌群结构失调在遗传因素导致的肥胖中可能会对症状发展起到推动作用，而通过膳食干预、营养改变菌群，将会有效减轻症状，改善患者的健康状况。该项研究的发表，对于在肠道菌群中找到新的药物和营养干预肥胖的靶标，改善遗传性肥胖患儿的生活质量，乃至控制全球肥胖症的流行都具有重要借鉴意义。
来源：《中国科学报》 2015.08.18 第4版 综合