高华研究组发现促使乳腺癌向多个器官转移的信号通路
我校生命科学与技术学院、附属东方医院肿瘤转移研究所高华教授研究组发现一个促使乳腺癌向多个器官转移的基因TM4SF1，相关研究论文近日发表在《细胞》杂志上。专家认为，切断和阻止该基因的表达，可能是治疗乳腺肿瘤转移复发的首要靶点。“我们的针对性治疗研究已经获得不错的效果。”高华表示。
这项研究是什么，先要弄清基因TM4SF1。要弄清TM4SF1基因，先要明白何谓跨膜蛋白。许多膜整合蛋白质（又称镶嵌蛋白）是兼性分子，它们的多肽链（核糖体通道）可横穿膜一次或多次，以疏水区跨越脂双层的疏水区（蛋白质多肽链的疏水区一般由疏水性氨基酸组成，如缬氨酸、亮氨酸等。这些疏水氨基酸组成的疏水区段会由于疏水作用而埋入多肽链的内部，而亲水区段多分布在多肽链的外侧。此外，跨膜蛋白的疏水区往往也是其跨膜区），与脂肪酸链共价结合。这种蛋白质跨越脂双层，也称跨膜蛋白。TM4SF1是一个进化特异的四次跨膜蛋白家族成员，在肺癌、结直肠癌、乳腺癌和卵巢癌等多种肿瘤中相对于正常组织都有上调表达。
稍有医学常识的人都知道，肿瘤转移复发是绝大部分肿瘤患者死亡的最直接原因。在乳腺癌发生早期，肿瘤细胞会离开原发位，最终在肺、骨和脑等多个远端器官，“播种生长”成致命的转移病灶。尽管肿瘤转移复发具有重要的临床意义，但是相关研究非常薄弱，特别是肿瘤在向多个靶器官转移的过程中，是否存在核心基因尚不清楚。
多年以来，高华研究组利用小鼠模型作为一种体内筛选工具，建立了高通量、全基因组水平、功能相关的遗传学筛选平台，来寻找与乳腺癌、肺癌、直肠癌等肿瘤转移复发直接相关的分子，及其细胞和分子机制。2014年，研究组发现了TM4SF1，它们在正常和肿瘤干细胞的自我更新中都扮演着非常重要的角色。
在此基础上，研究组继续运用免疫组化方法，对147例具有完整临床信息乳腺癌患者的组织微阵列进行分析，发现TM4SF1基因在乳腺癌患者中呈上调表达，患者的生存期明显缩短；反之，生存期明显延长。而通过计算机生物信息分析3455例乳腺癌原发位和转移位肿瘤组织，同样得到了类似的结果。
高华说，根据TM4SF1基因表达的强弱，可以预测乳腺癌患者发生肿瘤转移的时间长短。 “目前，我们正按照转化医学的思路，与国内相关企业合作，针对单克隆抗体、小分子化合物展开治疗研究，进展良好，效果不错”，高华说，国外一家企业也在针对我们发现的靶点开展药物研发，我们必须加倍努力，早日找出针对乳腺癌的药物。
《细胞》是由美国爱思维尔(Elsevier)出版公司旗下的细胞出版社发行的关于生命科学领域中最新研究发现的杂志。《细胞》刊登过许多重大的生命科学研究进展，与《自然》和《科学》并列，是全世界最权威的学术杂志之一。其2010年的影响因子为31.957，高于《科学》的影响因子（31.027），接近《自然》的影响因子（38.597），表明它所刊登的文章广受引用。
文章链接：http://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(16)30738-3
（新的DDR1受体信号通路介导乳腺癌向多个靶器官转移：TM4SF1耦联具有酪氨酸蛋白激酶活性的胶原蛋白受体DDR1，通过招募syntenin 2和PKC，激活下游的JAK2-STAT3信号通路，进而促进下游Sox2、 Oct4、 Nanog等转录因子的表达。这个新的DDR1信号转导通路促进了乳腺癌向肺、骨、脑等靶器官的转移复发）