不走寻常路：从紫草素到高效抗肿瘤化合物紫草肟(DMSKO)
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世界卫生组织最新发布的《全球癌症报告2014》指出，2012年全球癌症患者和死亡病例都在增加，新增癌症病例有近一半出现在亚洲，其中大部分在中国。在肝、食道、胃、肺四种恶性肿瘤中，中国新增病例和死亡人数均居世界首位……恶性肿瘤的高发病率和高死亡率严重威胁着人们的健康。
目前，在临床手术、放疗和化疗中，化疗仍是肿瘤治疗的主要手段。但由于化疗使用的细胞毒类药物在杀死肿瘤细胞的同时对人体正常细胞造成极大的伤害，影响肝功能和白细胞等指标，病人在接受化疗时会有恶心、呕吐、脱发等症状，使人谈之色变。因此，抗肿瘤药物的研发人员面临一个巨大的挑战——如何获得一个能识别并消灭肿瘤细胞的特异性药物。
上海交通大学药学院李绍顺教授团队多年来致力于抗肿瘤药物研究，发现了紫草素衍生物具有抗肿瘤的作用，合成了300多个紫草素类似物，共获发明专利授权10项，申报PCT专利1项，用近十年的时间完成了从中药紫草到高效低毒的抗肿瘤化合物紫草肟（DMSKO）的研究，为广大肿瘤患者带来了福音。
小小紫草功效多 自主新药有前景
紫草，我国的传统中药，始载于《神农本草经》，并以临床常用中药为《中华人民共和国药典》所收载。紫草在我国及亚欧等国分布广泛，其药用部位是干燥根部，化学成分主要是紫草素及其衍生物，具有多种生物学活性，已经被证实的有抗炎、促进伤口愈合、抗菌、抗病毒、抗血栓、抗甲状腺亢进、抗免疫低下、降血糖、保肝护肝等功效。特别是其抗肿瘤作用，已被大量研究所证实，引起研究人员的广泛关注，成为紫草素生物学研究的重点领域。
紫草素及其衍生物迄今为止还没有一个成为临床应用的抗肿瘤药物，其主要问题同样在于它的抗肿瘤作用并不特异性针对肿瘤细胞。因此，大部分有些“苗头”的化合物最终止步于临床前的研究，阻碍了一个具有多种生理活性的中草药有效成分发展成为中国具有自主知识产权的创新药的机会。
一个创新药从早期研发到完成临床实验需要上亿人民币的投入及十余年的时间，获得全球专利上市后其年销售额将以数百亿计。面对高风险的新药研发，国内往往用仿制药（Me-too）的方式规避高风险，通过对已有专利的活性化合物进行改造而获得专利，降低花费巨大的临床开发的风险。但仿制药品不仅存在首创药物的缺点，上市后将面对首创新药及其仿制药的双重竞争。只有源头创新(Me-only)的新药模式，发现具有新作用机制、新结构的药物，才能解决现有药物存在的副作用等问题，也使中国的药物研发进入没有竞争的领域。
千金难求紫草素 合成工艺出创新
由于自然资源迅速减少、人工种植难度大，紫草在市场上供不应求。虽然我国已大量人工栽培紫草，但还是难以满足利用之需。日本学者进行了大量的紫草素的组织培养研究，并已进入工业化生产，但成本仍高达3000美元／公斤。紫草的天然资源分布极其有限，无法适应大批量生产而用于临床。此外，从天然紫草中分离、纯化得到紫草素混有对映体阿卡宁，对映体过量小于85%，不能满足药物研究开发对化合物光学纯度的要求。因此，要在紫草素的基础上进行化学结构的改造，获得大量的紫草素类似物进行筛选，面临的首要问题就是如何获得足够的原料紫草素，为后续的工作奠定基础。
李绍顺教授团队经过大量考察与探索，发现了一条通过全合成和中间体拆分方法制备紫草素衍生物及其对应异构体的路线，其对映体过量分别到达99.3%、98.2%。此外，李教授团队将交大化工学院张万斌教授课题组开发的催化剂用于紫草素的不对称合成，获得了一条通过不对称合成方法制备高光学纯度紫草素的合成路线，为后续的研究源源不断地提供高纯度原料。
一把钥匙一把锁 大量筛选衍生物
在自备了充足的“粮草”情况下，李教授团队开始了“广撒网”的紫草素衍生物抗肿瘤活性筛选的工作。对于药物与它的作用靶点的关系可以假想成“钥匙”和“锁”之间的对应关系，因此如果想改变“钥匙”的形状（药物的结构），那就要保留与“锁孔”（药物靶点）契合的关键部分。比如，“锁孔”是三角形的，那“钥匙”的改变就需要在各种不同大小，角度的三角形中变化，如果改成正方形，那这钥匙就打不开原来的锁了，也就是药物的疗效将会消失。
紫草素的抗肿瘤活性与它的萘茜母核结构有关，这就是钥匙中的三角形部分，因此，按照药物化学研究的常规思路，李绍顺教授团队在保留具有药物活性的结构部分的基础上，变化其余部分的化学结构，获得了数百个紫草素衍生物，其中不乏表现出良好抗肿瘤活性的化合物，但令人遗憾的是，其毒性问题仍然没有明显的改善。难道紫草素毒性问题真的是个无解之题？面对自古就有记载的传统中药紫草，现代的科学研究方法真的无法让其进一步为人类所用，造福于民？李教授团队的研究工作一度陷入瓶颈。
攻克肿瘤新钥匙 紫草肟初显神威
抗肿瘤药物的毒性和活性往往相生相伴，既然对于紫草素，在保留它活性结构的前提下无法解决毒性的问题，那么改变它产生活性的结构又会获得什么样的结果？如果把钥匙中三角形的部分改成正方形，将无法打开原来的那把锁，药物的毒性和疗效将一起消失。在筛选了数百个化合物之后，带着不妨一试的想法，李教授团队用化学方法封闭了紫草素产生活性的结构部分，大胆地将三角形改成了正方形，获得了紫草素衍生物-紫草肟(DMSKO)系列，紫草肟(DMSKO)如预期般未显示出对正常细胞的毒性，却令人意外地保留了高效的对肿瘤细胞的杀伤能力。
在小鼠实验中，用紫草肟(DMSKO)的小鼠肿瘤生长缓慢，对肿瘤的抑制率优于临床使用的抗肿瘤药物5－氟尿嘧啶，并且紫草肟(DMSKO)组的小鼠用药期间体重正常增长，精力充沛。而5－氟尿嘧啶组的小鼠虽然肿瘤生长缓慢，体型却“骨瘦如柴”，经常蜷缩在一角，给人奄奄一息的感觉。两相比较紫草肟(DMSKO)高效低毒的特点显而易见。
研究至此获得了意外的突破性进展，预示着紫草素衍生物作为抗肿瘤药物走上临床，造福于民的前景，着实令人期待。与此同时，李绍顺教授团队进一步思索，正方形的钥匙自然打不开原来有着三角形锁孔的锁，那么说明紫草肟(DMSKO)这个由紫草素衍生获得的化合物有着不同于紫草素的全新的作用机制，紫草肟(DMSKO)的高效低毒是否暗示这个具有正方形锁孔的锁只存在于肿瘤细胞，而正常细胞中不存在或者很少存在呢？这些问题深深吸引着李教授和他的团队。
紫草肟(DMSKO)的临床应用研究及其高效低毒的机制探索，和紫草肟（DMSKO）后续的新药研发，是等待着李绍顺教授团队攻克的下一个难题。相信在不远的将来，伴随着这些难题的迎刃而解，紫草素衍生物-紫草肟(DMSKO)有望成为中国具有自主知识产权的原创性新药，为肿瘤病人带去新的希望。