沪科学家研究青蒿素：以身试药 对人民负责

　　2015年诺贝尔生理学或医学奖授予中国女药学家屠呦呦等。在举国为之欢庆的同时，有一批科学家不应被淡忘。在中科院当年为青蒿素报求是集体奖提供的十大功臣名单里，5位来自上海。他们是：中科院上海有机所的周维善、许杏祥和中科院上海药物所的朱大元、顾浩明、李英。日前青年报记者独家采访朱大元教授，听他叙述怎样的青春才不算虚度。

　　 结缘“523任务” 加入研制抗疟药队伍

　　走进朱大元教授位于徐汇区的家，明亮的屋子，别致的复式，让人感觉到老科学家的晚年幸福安逸。屠呦呦教授获奖那天，朱大元正好在美国儿子家探亲。从网上知道这个消息后，他感到非常高兴。“这是我们国家的大喜事，是我们本土科学家首次获得自然科学第一个诺奖，是国家的荣誉，中医药的荣誉。”

　　“上世纪60年代，我从上海医科大学毕业那年，中科院正好到学校来挑人。我被看中，于是就进了上海药物所，这一干就是一辈子。”朱教授呵呵一笑。而1967年的那次会议后，将他与青蒿素联系在一起。

　　上世纪60年代中期，针对热带地区恶性疟疾对氯喹等药物已经产生抗药性的情况，国家科委和解放军总后勤部于1967年5月23日在北京召开了有关部委、军队总部直属和有关省、市、区，军区领导及所属单位参加的全国协作会议，讨论制定了3年研究规划。这就是著名的“523任务”，全国开展了大协作，从中医药、草药、合成等多种途径，寻找新的抗疟新药。上海药物所也承担了523化学合成抗疟药和中草药抗疟药的研究任务，是“523任务”的主力单位之一。

　　经过几年的努力，科研人员从中草药中找到了不少抗疟有活性的化合物，如仙鹤草中的鹤草酚，陵水暗罗中的暗罗素，鹰爪中的鹰爪素，黄花蒿中的青蒿素等。最后由北京中医药研究所、云南药物所、山东中药所等单位经药理、临床试验证实，青蒿素是对疟疾病人低毒有效的非常有前途的抗疟药。

　　但临床试验也发现青蒿素的不足之处，研究发现青蒿素的近期复发率高达48%，口服吸收差，且难溶于水和油，不易制成合适的制剂。1976年，全国疟疾防治领导小组（523）召开全国青蒿素协作会议， “523”单位中科院有机所、药物所分别派吴照华、朱大元参会。会上决定通过体内代谢研究和结构修饰克服以上不足。同年，上海药物所受命组织了合成化学、植物化学和药理研究室人员，围绕青蒿素化学结构与效价的关系，人体内代谢转化及衍生物的合成开展了研究。

　　 自己也试药 制成的新药比青蒿素好

　　为了测试青蒿素的活性变化，朱大元在自己身上试验做“体内代谢”：自己先服用青蒿素，然后从排泄物中寻找青蒿素经口服进入人体内代谢物，方法成熟后，找八位志愿者服用，收集排泄物，分离五个青蒿素代谢物，药理试验均无抗疟活性。

　　朱教授用自己的身体试服青蒿素，足足试了好多次。这并非他第一次为了寻找消灭疟原虫良方而试药。在青蒿素之前，他还试过仙鹤草、马蹄金等中草药。“这些药对于消灭疟原虫都是有效的，但毒性太大。有的吃了以后会腹泻，显然不能用于治病，因此不得不停掉。”朱大元认为，研究新药要对人民负责，首先要无毒，第二要有效。

　　经过上海药物所不断试验，最终，研制成青蒿素酯类、碳酸酯类、醚类衍生物。朱教授和他的同事们成功研制成可以溶解于油并且制作成针剂的新药。经药理抗鼠疟、猴疟试验效果比青蒿素提高6倍，临床试验证明复发率降到7%，这就是后来的“蒿甲醚”。

　　 坦言没有青蒿素 哪来现在的蒿甲醚

　　在研制蒿甲醚的过程中，朱大元与广州中医药大学合作在海南东方医院进行首次临床试验，获得抗恶性疟的优良疗效。紧接他又带蒿甲醚去河南郑州郊区进行间日疟临床试验，同样获得满意结果。

　　1980年蒿甲醚转让昆明制药厂，朱大元带技术员殷梦龙赴昆明制药厂转让中试，刚开始两周试验五批全部失败。当时朱大元的胆结石发作，痛得只能把身体顶在桌角上，靠着服用阿托品，还是硬撑了下来。他发现失败的原因主要是实验室用的试剂都是价格较贵的化学纯级，而到工厂中试用的是价格便宜的工业级原料。于是，他带病将工业级原料简单处理后，经放量中试终获成功。

　　1978年夏天，上海药物所副所长嵇汝运教授将朱大元等研制的青蒿素甲醚衍生物命名为“蒿甲醚”，英文名为“Artemether”。

　　“蒿甲醚”治愈率是青蒿素的6倍，青蒿素的复发率是48%，而“蒿甲醚”的复发率只有7%以下。国家药监局批准蒿甲醚为抗疟新药，世界卫生组织也将它列为抗疟基本药物。更为重要的是，蒿甲醚是第一个被国际社会承认的由我国研制的新药。

　　尽管药物所研制成优于青蒿素的蒿甲醚，但是朱大元对于此番诺贝尔奖的归属依然觉得屠呦呦“实至名归”，因为没有青蒿素，哪来蒿甲醚。

　　 [忆当年]

　　 生活简单但内心充实 海外机构“挖”他没动心

　　“我们这一代人，思想都很单纯，虽然生活条件贫乏，但内心很充实。”朱大元出生于一个农民家庭，家风始终很正。“我二哥是部队里的，那时，每当我们放暑假回家，他总要带着我们兄弟姐妹参加劳动，而且还不许计工分。”在这样的家风熏陶下，孕育了朱大元强烈的“家国情怀”。

　　年轻时，朱大元每月工资才60元，没有任何奖金，这一拿就是好多年。后来涨到72元，并且逐步有了奖金。对此，朱大元很知足，因为他的收入在同辈当中属于高的。

　　但事实上，像朱大元这样的药物专家，很多企业，甚至是海外机构，都在“抢”。当年，香港大学也曾想“挖”他，合作了一个长期项目，给的待遇非常高，还在半山给他租了一个套房，一天的租金就要1200港元。“他们还把我爱人也一起接去，但她只待了一个月就待不下去了。”朱大元笑言：“上海药物所对我很器重，外面给我再好的待遇，我都不愿意离开。”

　　朱大元坦言，三个子女没有一个继承父母的专业。“因为他们觉得父母太苦了，从小看着我们平时白天忙于上班，晚上还在看书，查文献、做卡片。” 令他欣慰的是，孙子如今在美国加州大学伯克利分校念生物，立志未来也当一个科学家。

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　　 请记住这些上海科学家的名字

　　除了朱大元以外，青蒿素团队还有很多幕后英雄。他们当中有的拿到过求是集体奖，有的连这个十大功臣名单都没有进，但我们不应忘记他们。日前，青年报记者在上海市科学学研究所2011年的《青蒿素调研报告》以及中科院院所的“功劳簿”里，看到了更多科研人员的名字：

　　青蒿素的化学结构测定工作，中科院上海有机化学研究所由周维善教授负责，吴照华和吴毓林参加。北京中药所先后派刘静明、倪慕云和樊菊芬到上海有机化学研究所参与工作。山东和云南两地提供纯度较高的青蒿素结晶。上海有机化学研究所确定了青蒿素的化学结构，中科院生物物理研究所梁丽等确定了青蒿素的绝对构型。

　　获得1987年国家自然科学奖的《青蒿素及其一类物的全合成、反应和立体化学》研究者名单里，除了周维善、许杏祥、朱杰，贡献者还有黄大中、吴照华、吴毓林，以及沈季铭、张景丽、张联。

　　而上海药物所的“功臣”则还有陈仲良、虞佩琳、盖元珠、李良泉，吕宝芬、殷梦龙和瞿志祥等团队成员。

　　 青蒿素的荣誉

　　青蒿素系列工作曾获香港“求是科技基金会”杰出科技成就集体奖（1996年），泰国2003年度"Prince Mahidol Award"奖。蒿甲醚获1981年上海市重大科技成就二等奖，1991年获全国发明展览会金奖，1996年获国家发明三等奖。该药己在21个国家注册销售，1995年底WHO讨论通过将蒿甲醚列入“基本药品目录”（9th Essential List 1997年版），至今己在全球安全地治疗上千万病例。