复旦大学生物医学研究院温文玉课题组 揭示蛋白相变调控细胞命运决定因子定位的分子机制
细胞极性对于细胞的分化、发育与功能发挥起着举足轻重的作用，其破坏与肿瘤生成及转移密切相关。细胞极性建立的共性，是一些极性蛋白复合物被特异地招募到指定膜区域，并发生显著的局部聚集，然而具体机制仍未阐明。2月21日，《自然·通讯》（Nature Communications）杂志在线发表了复旦大学生物医学研究院研究员温文玉课题组题为《果蝇神经干细胞不对称分裂时Numb/Pon复合物的相变调控其底部聚集》（"Basal condensation of Numb and Pon complex via phase transition during Drosophila neuroblast asymmetric division"）的科研论文。该论文报道了蛋白质的相变调控了细胞命运决定因子极性聚集进而促使神经干细胞分化。
蛋白质的相变调控了细胞命运决定因子极性聚集进而促使神经干细胞分化
在果蝇神经干细胞（neuroblast，NB）发生不对称分裂时，命运决定因子及其衔接蛋白复合物（如Numb/Pon复合物）在底端皮层形成新月状聚集体，进而不对称分离到底部子细胞中，并促使其分化产生神经细胞。新月聚集体仅发生在分裂期，分裂结束这些蛋白又均匀分布至整个质膜或胞质中。
该研究发现，Numb的PTB结构域以一种非典型的模式特异性识别Pon中的重复模序，这种多位点结合诱导该复合物发生液-液相变（liquid-liquid phase transition, LLPT）分离，在体外和细胞中能够自发组装形成致密的无膜液相结构。而这种相变液滴可以被Numb PTB的竞争多肽破坏并去组装。在这些分相的液滴中，Numb/Pon复合物高度浓缩，但同时又与周围溶液中低浓度的Numb/Pon蛋白存在快速的动态交换，这一现象与在体数据高度吻合。
研究人员进一步证明Pon作用于Numb-Notch信号通路上游以促进NB的分化，而对Numb/Pon复合物相变过程的干扰将破坏果蝇神经干细胞不对称分裂时Numb的底部定位过程，并影响其不对称分离和对Notch信号通路的抑制，最终形成肿瘤样NB增生。
本研究不仅揭示了Numb/Pon复合物调控神经干细胞不对称分裂的分子机制，也提示相变可能广泛地应用于细胞极化过程，即这种蛋白相互作用引起的相变可能是调控极性蛋白复合物在特定膜区域异位浓缩的一个普遍机理，这也为理解肿瘤的发生与转移机制提供了一个新的视角。
复旦大学博士生山泽林和涂雨婷，以及新加坡国立大学Ying Yang为论文共同第一作者，复旦大学生物医学研究院研究员、复旦大学附属华山医院兼职教授温文玉和新加坡国立大学淡马锡生命科学研究院教授Yu Cai为论文的共同通讯作者。该研究还得到了香港科技大学教授张明杰、南开大学教授龙加福的大力支持，以及国家重大科学研究计划和国家自然科学基金的经费支持。
论文链接： https://www.nature.com/articles/s41467-018-03077-3