[交大智慧]上海交大Bio-X课题组研究阿尔茨海默症病理机制获进展[图]

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随着世界人口老龄化的增加，阿尔兹海默症，俗称老年痴呆，近年来越来越多的引起了人们关注，也已成为一个全球性的难题和无数家庭的负担。而关于这种疾病致病机制的研究，也成为科学领域不断努力探索和解决的课题。其中，淀粉样蛋白——Aβ的积累，是较为公认的该疾病发生的起始事件，并为这种疾病的初期诊断提供了依据。近期，《NATURE》封面文章介绍上海交通大学Bio-X中心平勇课题组成果，该研究揭示了Aβ抗体对阿尔兹海默症的治疗作用，进一步有力证实了这种发病假说。  

平勇课题组选用果蝇为模式生物，应用果蝇独特的GAL4-UAS转基因系统，在果蝇神经系统内表达人体毒性Aβ42蛋白，构建阿尔兹海默果蝇模型，通俗的讲，就是“老年痴呆果蝇”。并利用此模型探究了以Aβ积累为起始的一系列下游事件，为解释这种疾病的致病机制提供了有力证据。    

AD果蝇睡眠障碍的机制

该团队借助果蝇行为学以及电生理等实验手段的研究发现，Aβ的积累会引起神经元的过度兴奋，并进一步引起更多的病理学变化。它们包括果蝇学习记忆能力的下降、节律的紊乱、寿命的缩短以及神经元过早的凋亡。有趣的是，这种神经元的过度兴奋与神经细胞内的一种离子通道——Kv4关系密切。Kv4是一种电压门控钾离子通道，与神经细胞的复极化有关。免疫学实验和电生理的实验结果表明，Aβ蛋白的积累会通过蛋白酶体和溶酶体途径引起神经元内Kv4蛋白的降解。此外，在Aβ果蝇的神经元内过表达Kv4蛋白，可以很大程度的恢复果蝇在学习、节律、寿命等方面的异常。这些结果都有力的证明，Aβ蛋白的积累可能通过引起的Kv4的降解，从而导致了神经元的过度兴奋，并引起了其他下游症状。相关研究结果发表于《PLoS Genetics》上（DOI:10.1371/journal.pgen.1005025）。  

此外，该团队还将目光放在了Aβ的积累与睡眠之间的关系上。一些临床证据表明，阿尔兹海默病人通常伴随有睡眠质量下降，夜间容易惊醒等症状，而这种症状同样出现在了Aβ果蝇模型中。这其中的原因，与一类调节睡眠的神经元——PDF神经元有很大关系。PDF是一种色素驱散因子，我们通常把可以分泌PDF的神经元称为PDF神经元，它们与果蝇的睡眠节律息息相关。该团队通过果蝇的行为学实验，同时结合神经元形态学的观察发现，Aβ的积累会引起PDF神经元轴突的异常生长，这些异常生长的轴突会更倾向于靠近另一类与睡眠相关的神经元——PI神经元，并分泌更多的PDF因子作用于PI神经元上的PDF受体，最终导致果蝇夜间睡眠时间的降低。而这种非正常的神经环路的背后又有怎样的分子机制呢？研究人员发现，JNK信号通路在其中起到了很重要的作用。值得关注的是，睡眠与Aβ积累之间的作用是双向的，也就是说，Aβ的积累会降低睡眠质量，同时，睡眠时间的降低会进一步促进Aβ的积累。有关该课题的研究进展发表于最新的《Molecular Neurobiology》杂志上（DOI: 10.1007/s12035-016-0165-z）。主要研究工作由研究生宋纤（已毕业）和冯鸽完成。  

这些研究成果解释了阿尔兹海默症一些可能的致病机制，也为这种疾病的治疗提供了可能的作用靶点，比如Kv4离子通道，JNK信号通路等。  

该研究得到国家自然科学基金委、上海市教委和科委等基金的支持。