[东方早报]上海交大张志愿院士：探索口腔癌的基因密码[图]
张志愿是我国第二个口腔医学院士，是中国特色口腔颌面外科传承和发展者之一，他推动了中国口腔颌面外科在国际舞台占有一席之地。在学术上，他以口腔颌面部与头颈部肿瘤的诊治享誉业内，尤其擅长口腔颌面部晚期恶性肿瘤侵犯颅底的颅颌面联合切除术、侵犯颈动脉的颈动脉移植术以及口腔颌面头颈部血管瘤、大型血管畸形的诊断和手术治疗。
张志愿建立了国内首个口腔肿瘤的PDX生物模型
张志愿
1951年生，江苏吴江人，1975年毕业于上海第二医学院口腔系。曾任上海交通大学医学院附属第九人民医院院长，现任国家级重点学科-口腔颌面外科学科带头人，国家口腔疾病临床医学研究中心主任，上海市口腔医学重点实验室主任、中华口腔医学会名誉会长；中国抗癌协会常务理事，中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会名誉主委，上海交大特聘教授、主任医师、博士生导师，国际牙科研究会（IADR）中国分会前任主席；国际牙医学院、英国爱丁堡皇家外科学院和香港大学牙医学院fellowship。2015年当选中国工程院院士。
作为我国口腔颌面外科开拓者邱蔚六院士的学生，张志愿是我国第二个口腔医学院士，是中国特色口腔颌面外科传承和发展者之一，他承前启后，推动了中国口腔颌面外科在国际舞台占有一席之地。在学术上，他以口腔颌面部与头颈部肿瘤的诊治享誉业内，尤其擅长口腔颌面部晚期恶性肿瘤侵犯颅底的颅颌面联合切除术、侵犯颈动脉的颈动脉移植术以及口腔颌面头颈部血管瘤、大型血管畸形的诊断和手术治疗。
四十余年的厚积薄发，他从一个工农兵大学生，不断突破自我，成长为重点学科带头人。从农民到院士，一步一个脚印，完成了人生的完美飞跃。回顾自己的从医生涯，他常常感慨，“自己是幸运的”。然而，每一次的跨越背后，正是他不忘初心的坚守。用中国工程院院士王振义的一句话来说，“机遇是给有准备的人，但是光有机遇还不行，另外，还要有两方面必要条件：一是，思想道德品质优秀的人；二是，刻苦勤奋的人。”
“同样的口腔肿瘤，为什么有些人对化疗放疗敏感，有些人却无效？”在精准医学的时代潮流中，张志愿又将目光聚焦到口腔肿瘤的基因研究，建立国内首个口腔肿瘤的PDX生物模型，希望从基因层面探索口腔肿瘤的个体差异，找到生物标志物来预测对放化疗的敏感性，从而提高肿瘤放化疗的精准度。
攻克
动静脉畸形难关
1988年，初出茅庐的张志愿在国内首创栓塞、病灶切除、整形修复“三合一”方法，攻克口腔颌面部动静脉巨大畸形难关。从此以后，他在口腔颌面外科的探索和创新一发不可收，在四十余年的从医生涯中，以艰苦奋斗的精神，攻克了一个又一个难关。
张志愿出生于江苏吴江，一个人杰地灵的地方，这里是柳亚子的故乡，先后出了十位院士。作为1967届的初中生，他的青年时代正值“文化大革命”，初中毕业后就赶上“上山下乡”，1967年回乡劳动做农民，兼任华莺村团委书记、小队会计。1972年4月，21岁的张志愿作为工农兵大学生进入上海第二医学院口腔系学习，他深知自己文化基础知识薄弱，心里总有一种紧迫感，想把错过的时光补回来，于是读书格外用功勤奋。1975年7月大学毕业后，他以优异成绩留校进入上海第九人民医院口腔颌面外科工作。整整7年，张志愿是一位名副其实的“住院医生”，每天都是宿舍、手术室、病房三点一线，跟着邱蔚六教授等前辈老师们学习做手术技艺，一个人分管病区的15张床位。晚上有急诊，他也随叫随到，哪怕只是在一旁做助手，他都视之为难得的学习机会。
7年的时光，打磨出一位开刀好手，可张志愿并不甘于只做一名“开刀匠”。目睹邱蔚六教授的独具匠心，他一心想成为他的研究生。1984年9月，九院领导让张志愿担任医院副职领导职位，可是他舍不得手术刀。他清醒地意识到，“在这样一个高等学府里，没有学历和技术，就没有威信，也就没有工作效率。”于是，他下决心考研，白天工作晚上复习功课，重新捡起厚厚的医书和外语，1986年终于通过全国统考成为邱蔚六教授的硕士研究生，2年后又以优异成绩提前攻读博士学位。36岁的他成了班级里年纪最大的学生。
“当时在口腔颌面外科领域，大面积口腔颌面动静脉畸形，因为缺乏有效止血手段而被视为手术的禁区，直径超过10厘米的畸形瘤几乎无人敢碰。而病人只能忍受病痛的折磨，不仅难以入睡或进食，还有可能随时突发出血，危及生命。邱老师给我的第一个课题是攻克口腔颌面动静脉巨大畸形研究，特别叮嘱我是‘攻克’。”领了课题后，张志愿全身心地投入到课题中，白天开刀，晚上就一头扎进实验室。他回忆道：“动脉血要通过微循环进入到小静脉，动静脉畸形，是由于动脉血液直接进入静脉里，造成巨大的血管畸形。动静脉畸形手术的关键点，在于如何进行动脉栓塞，切断供养动脉，有效解决动脉结扎的侧枝再建难题。我从肝脏肿瘤栓塞疗法中获得启发，开始研究颌面动静脉畸形的栓塞疗法。”
动脉栓塞疗法，首先要做造影找到肿瘤的血供，然后通过导管用栓塞剂将肿瘤栓塞，减少血供，再开刀手术。这要求导管从大腿股动脉精确无误地插入到颈动脉的肿瘤中央，要经过股动脉、腹主动脉，最终达到颈动脉，稍有不慎破坏动脉血管就会出现大出血。因此，首先就要练习股动脉的插管技术。为了学习插管手法，张志愿专门跑到上海中山医院相关科室求教专家，并先后共在15条狗身上练习股动脉插管。
就这样，在邱蔚六教授的指导下，3年后的1988年，张志愿在国内首创“三合一”方法治疗口腔颌面部动静脉畸形，即“栓塞+病灶切除+整形修复组织”，用一次手术就摘除病灶，出血量减少80%，圆满完成了邱蔚六教授要求“攻克”的难题。他首创“五步法”，从DSA引导、静脉插管、栓塞、激光硬化剂、手术整复，解决巨大静脉畸形手术难题；首创“双介入”法，将超选择动脉栓塞与静脉池栓塞结合，攻克巨大颌骨动静脉畸形难题。这之后，一篇题为《颈动静脉结扎术和栓塞后的血循动力学变化》的论文，在《中华口腔医学杂志》上发表了，还得到了该杂志主编的高度评价。
巨大动静脉畸形手术的风险非常高，张志愿运用“三合一”方法，将这一“难治”的疾病变为“可治”。有一位40岁的中年男子因左耳后侧不断长大、出血的血管瘤，在当地医院接受了一次左下颌骨瘤切除术，术中为应急止血，结扎了左颈外动脉。
其后，左耳后的斑块开始慢慢长高，呈瘤体，皮肤也时不时因破溃而发炎、出血。他来到上海九院口腔颌面外科求治。经检查诊断，这个巨大隆起型肿物为巨大的动静脉畸形，血供丰富，并伴有感染。会诊中，包括邱蔚六教授在内的专家都认为，这是一例临床上十分罕见且极其棘手的巨大动静脉畸形，决定采用先堵后切的治疗方案。
手术中，张志愿领衔的口腔颌面外科手术团队医生，先为患者施行术前逆行插管，用明胶海绵阻断瘤体部分侧枝血供。然后，张志愿率2名医生联手上台，术中首先保护瘤体已粗达7厘米、薄如纸的颈内静脉，避免颅压增高，接着分离动脉并结扎，然后在保留患者左耳的前提下，完整地切除了巨大动静脉畸形。最后医生取下了患者约20厘米×14厘米的胸大肌，作修整后游离穿过锁骨，成功地覆盖于患者左耳后侧组织缺失的部位。这台手术，团队医生花了12个小时才取得成功。
由于在专业上的突飞猛进，张志愿在硕士生期间即已被聘任为主治医师，在博士生期间，由于医疗成绩优异，科研成绩也好，被破格提升为副主任医师。向来高标准、严要求的邱蔚六教授对他的临床能力、科研能力做出了很高的评价，更激励他在口腔颌面外科勇往直前。张志愿至今仍对邱蔚六导师的严格要求心存感激，“严师出高徒，导师要求我们既要做临床，又要做科研，而且给了我一个非常难的题目，让我有机会迎难而上，实现突破。”
破解
晚期口腔癌难题
在九院口腔颌面外科领域从医执教四十余年，从住院医生到科主任、院长、国家重点学科带头人，张志愿始终坚持白天干行政和临床工作，从不间断做手术，晚上做研究的师门传承，结合临床做基础研究。四十载的厚积薄发，终于成为继邱蔚六以后我国第二个口腔医学院士。
他以口腔颌面恶性肿瘤为主攻方向，主要学术贡献，一是采用多个血管化游离组织瓣串联术、高位颈动脉重建术、个体化综合序列治疗的新策略，破解广泛侵及颌面颈部、颅底和颈动脉的晚期口腔癌的治疗难题，显著提高患者生存率和生存质量。二是采用栓塞供养动脉后病灶切除并即刻整复术、双介入栓塞术、瘤腔栓塞后病灶切除并即刻整复术，突破头颈部难治性血管畸形的手术禁区，变不治之症为可治之症。他首创的高位颈动脉重建术，得到了美国头颈外科学会前任主席的高度评价，称“对于全世界同行具有重要借鉴意义”。他以第一完成人获得“口腔颌面部血管瘤与脉管畸形的临床治疗研究”、“口腔颌面部肿瘤根治术后缺损的形态与功能重建”2项国家科技进步二等奖，还获得何梁何利科技进步奖，卫生部有突出贡献中青年专家、全国优秀科技工作者等荣誉。
20世纪90年代邱蔚六院士是第一位赴美国介绍中国口腔颌面外科的中国学者，2008年时任中华口腔医学会口腔颌面外科主委的张志愿教授与美国主任委员在西雅图召开的专业会议上担任联合主席，各自代表中美双方作欢迎词及大会学术报告，2009年第19届国际口腔颌面外科会议在上海召开，1000多名来自于全球78个国家和地区的口腔颌面外科医师代表云集上海，邱蔚六院士担任学术委员会主席，张志愿担任大会执行主席。可喜的是：2016年张陈平主任又申办到2023年将在上海召开国际口腔癌学术大会，就是这样邱蔚六院士带领弟子一步步脚踏实地走向世界。2010年，上海九院口腔颌面外科被IAOMS认证为国际专科医师培训基地，2014年被英国爱丁堡皇家外科学院授予中国首个口腔颌面头颈肿瘤培训中心，这一个培训基地和一个培训中心的命名，标志着我国口腔颌面外科学已走向世界，彰显了我国口腔颌面外科学在国际上的学术地位和影响力。
口腔颌面部的恶性肿瘤中，绝大多数为鳞状细胞癌，其次为腺性上皮癌，还有基底细胞癌、未分化癌、淋巴上皮癌等。晚期口腔鳞癌，由于广泛侵及颅底、咽喉、口腔、颌面和颈动脉，成为危及生命的重大疾病，全球新发病每年约50万，死亡数20万-25万／年，晚期五年生存率低于30%。晚期口腔癌患者，口腔颌面被恶性肿瘤侵占，被折磨得面目全非，生活质量生命尊严都无从谈起。张志愿用他的一把手术刀，为无数患者切除肿瘤的同时修复受损的面容，让患者重新拥有了正常外貌，保留了生命尊严。
“你的肿瘤已经转移到口底和颈部淋巴结，手术风险太大，为安全起见已不能……”还未等张志愿把话说完，堂堂一名男子“扑通”一声跪在了张志愿的面前。“快快请起！”张志愿起身扶起这位病人。原来，这名男子在一年多前就被诊断为口底癌，张志愿在门诊建议他“赶紧住院手术”，可是他怕手术后会影响自己的生活，犹豫再三。这次他向张志愿倾诉了心里话：“我是一位钢琴演奏者，当时放弃手术是希望能保留艺术生命，可是怎么也没有想到病情竟发展得如此迅猛。请求您为我动手术，即便我倒在手术台上了，我也不会责怪您和您的医院。”面对病人强烈的求生欲望和对医生的信任，尽管明白这样的手术意味着怎样的风险，张志愿还是答应了病人的请求。张志愿组成了6人的手术团队，经过反复讨论制定了周全的手术方案，最终历时23个小时完成了这场艰难的手术。
张志愿回忆说：“手术中，我和我的团队医生先将病人口底原发病灶及被肿瘤破坏的舌头、下颌骨、咽喉和颈动脉成功切除，食道后壁仅保留了三分之一左右。接着又采用病人的胸大肌、背阔肌修复了患者的舌头、口底和食道，还取了病人小腿的腓骨做了下颌骨。就这样，再造了病人被破坏了的面部和口底结构。”手术成功了，这位钢琴家在两年后又重新登台弹起了他心爱的钢琴。回忆此次手术经历，张志愿在电脑里找出了当时手术的珍贵照片。当时，团队骨干张陈平主任在法国召开的国际口腔颌面外科大会上报告了这一病例后，引起了全场轰动。不久，顶尖的《口腔颌面外科杂志》也发表了该病例的学术论文。张志愿说：“这个临床成果给了我们许多启迪，其中重要的一条是我们做医生的要理解病人，医生眼中不但要有病人的病灶，更要能理解病人的需求。我们要感谢病人的信任，没有病人，哪里还能体现出我们做医生的水平。”
探索
口腔肿瘤基因密码
“世界卫生组织三个重点防控的疾病，除了心脑血管、肿瘤，就是龋病，可见发达国家非常重视口腔卫生。然而我国对口腔卫生的重视仍然不够，相关的临床研究仍然是空白。”作为学科带头人，张志愿非常重视科研，他从临床中发现问题，通过科研找到答案，再将科研成果转化为临床，将临床与科研紧密结合，推动学科发展。
术前化疗是否能够提高晚期口腔鳞癌的患者的生存率？为了解决这个争论了50年的临床问题，2008年，张志愿领衔开展科技部“十一五”支撑计划：口腔颌面部鳞癌个体化综合序列多中心前瞻性研究，做了国内首个晚期口腔鳞癌TPF诱导化疗的临床随机对照试验，填补了相关领域的空白，获得国际同行的高度评价。2013年被评为中国临床肿瘤学年度十大成果之一,2014年入选 Essential Science Indicators(ESI);Article Recommendation评论：“在该领域具有特别重要的意义”,Oral Oncology社论评价：“国际上6个外科领衔头颈临床试验之一”。
张志愿说：“256例样本的研究结果表明，TPF诱导化疗不能整体提高局部晚期口腔鳞癌的生存率，但对化疗有效、病理反应好的患者，生存率得到显著提高，五年生存率达到61.1%，比美国癌症中心高出三个百分点。研究为进一步开展预测生物标志物提供实验基础和依据，通过一个前瞻性的多中心研究以充分的论据回答‘诱导化疗在中晚期口腔癌作用’的近50年的争议，优化目前现有的国际治疗指南，推动国内口腔癌的规范化治疗，进一步培养更高层次的口腔医学专业人才。”
然而，这一研究仍遗留很多未解答的问题。8年之后，第九人民医院口腔颌面肿瘤科主任张陈平牵头启动全国多中心临床研究，张志愿再次以顾问的身份参与其中，组织口腔颌面肿瘤多中心临床试验。为了让提高研究水平，他花了三个月时间跑了云南、贵州、新疆、宁夏、湖北、四川等多个省份，一个个医院考察培训，规范边远地区口腔颌面恶性肿瘤的治疗方案。“希望通过这一临床研究优化口腔中晚期肿瘤的治疗方案，拿出我们中国自己的治疗规范。”
在精准医学的时代背景下，张志愿又将目光聚焦到如何破解口腔肿瘤的基因密码。他说：“同样的口腔肿瘤，为什么放化疗的结果完全不同？有些人对化疗放疗敏感，而对放化疗不敏感的人，在化疗放疗之后，正常的免疫系统遭到破坏，肿瘤反而更大，这是极大的浪费。这是因为肿瘤具有个体差异，因基因的突变、排列顺序不同，导致肿瘤对生物靶向的疗效完全不同。因此，我们必须对肿瘤进行基础研究，搞清楚究竟是哪一个生物标记物出了问题。”
目前，张志愿正在筹备建立国内首个口腔鳞癌病人源性移植瘤模型，也是精准医学时代背景下的全新转化平台，这一数据库的建立，将为大规模临床试验奠定基础。他说：“生物样本库必须与临床随访资料紧密结合，否则都是空谈。我们从手术室收集口腔鳞癌的肿瘤组织，然后移植到老鼠身上，并进行连续传代，到第三代才能得到稳定的动物模型，目前已经成功构建62例口腔鳞癌的PDX模型。通过对动物模型的模拟临床试验，来验证生物靶向治疗的疗效，两篇相关论文已经在国际权威期刊杂志上发表。”
■医学人文
危急关头的医生本能
在上海九院口腔颌面外科手术室里，几乎天天在演绎一些高难度的手术。在危急关头，张志愿总是沉着应对，挽救生命于危难之中。在他看来，一个外科医生的水平不在于日常手术，抢救病人的水平，才是一个优秀的外科医生水平的体现。
有一天，张志愿正在手术，突然听到隔壁手术室传来紧急呼唤：“张医生，快去看看，隔壁出事了。”张志愿即刻冲到出事房间，只见一位病人口唇青紫，脖子肿得厉害，呼吸极其微弱。原来是一位舌下腺手术的病人术后结扎的动脉重新开始出血，刚送进手术室就开始窒息，因抢救人手不足，负责医生大声求救。病情危急，张志愿冷静作出判断：只有一个办法，就是立即做气管切开。 他接过主刀医生递来的手术刀，当机立断地飞速进行超常规手术——气管切开术。在病人站着的情况下，张志愿手中的手术刀不偏不倚，精准切入气管中间，病人呼吸困难顿时缓解了，一条命回来了。
回忆这一“飞刀”过程，张志愿仍然心有余悸。“气管旁边就是颈动脉，后面是食道，要是这一刀用力过猛，就会造成气管食管瘘，非常麻烦；要是稍微偏一点，旁边就是两侧的颈动脉，后果不堪设想。不过那时我一点杂念都没有，救人要紧，也容不得我考虑利弊。”危急时刻的这一刀，不仅关系着病人的生命，也关系着主刀医生和自己的职业生涯，因为那时恰好处在张志愿申请主任医师的重要时期。但张志愿对那一刻的选择仍然十分坚定，他庆幸自己听从了医者的本能。“关键时刻，时间就是生命，容不得任何的私心杂念。做医生就该这样，病人是第一位的，挽救病人的生命是天大的事，否则还要我们医生干什么？”
还有一次，张志愿在汕头李嘉诚医院支援时，每周都到汕头大学附属第二医院开刀。当时一个家属的三岁孩子双侧唇裂，要实施修补手术。当地麻醉师采用络氨酮麻醉，然而张志愿凭经验预感到，络氨酮麻醉很容易造成过敏，如果导致患者支气管痉挛，一两分钟就会窒息致死，必须立即气管插管。但是当地麻醉师坚持要络氨酮麻醉，于是，张志愿手术前做了“第二手”准备，特意带了新华医院麻醉师在门外守候。果然，麻药刚打下去，患者就口唇发紫，眼看就要窒息。张志愿立即大呼，门外的麻醉师马上进来进行气管插管抢救，一个幼小的生命被成功从死亡线上拉了回来。
回想起一个个惊心动魄的瞬间，张志愿感慨，“作为一个医生，我是幸运的，很多次有惊无险，而这仅仅是幸运吗？幸运的背后是对每一个病人的责任心，只有你对病人极端负责时，才会考虑得极其细致，才会避免很多意外。”
“对口腔卫生的重视，代表着社会文明的程度，口腔的健康卫生水平应该与国民经济发展同步。”作为一名口腔医学专家，张志愿深感责任重大，总在各种场合不遗余力地呼吁对口腔卫生的重视。他说：“口腔医学是一级学科，但是至今为止只有两位院士，说明在学术界没有得到足够的重视。我国经济发展日新月异，但是口腔保健卫生还没有纳入到公共卫生的重要项目之中。很多地方的口腔卫生意识很落后，不刷牙的还有相当一部分。”
他呼吁社会关注牙周病，“研究发现，口腔肿瘤的发生与口腔细菌、真菌、病毒有关，所谓‘病从口入’，糖尿病的6个危险因素之一就是严重的牙周病。心脑血管疾病、粥样动脉硬化的斑块里分离出的细菌与口腔细菌一致。因为重度牙周病的菌斑里有几亿个细菌，产生的毒素会破坏血管内壁，导致动脉内层平滑肌硬化，细菌释放一种凝集素，造成红色血栓，血栓脱落会引起脑梗和心梗。”
现代医学的理念，已经从传统把病人当做生物体的治疗模式，转化为生理治疗、心理治疗、社会环境、自然环境的综合模式。张志愿特别强调对病人的心理治疗，“肿瘤的发生与病人的免疫功能、喜怒哀乐的情绪变化密切相关。因此，医生眼里要将病人看成一个人，而不只是病。美国的大卫霍金斯博士在美国很有名，他医治了很多来自世界各地的病人。他做过百万次案例，在全球调查过不同人种，答案都是一致的。只要振动频率低于 200，这个人就生病。200 以上的就没有病，200 以上的有哪些？喜欢关怀别人，慈悲心、爱心、行善、宽容柔和等等，这些都是高的振动频率，达到400到500。他说只要看到病人就知道这个人为什么生病，因为从病人身上找不到任何一个爱字，只有痛苦、怨恨、沮丧整个包附着他全身。医生如果没有良好的人文素养，没有注意到病人的心理状态，如何能解决病人的思想负担。肿瘤病人的心理疏导非常重要，医生在看病时要换位思考，有时，医生一句话，也许比开刀服药更重要。”
来源：《东方早报》 身体周刊 2016.12.24 第A10版:身体
原文： 张志愿：探索口腔癌的基因密码
