我校科研团队在增强型肿瘤诊疗领域取得新进展
近期，我校化学化工与生物工程学院史向阳教授课题组在增强型肿瘤诊疗领域取得重要进展，相关成果以《聚酰胺-胺型树状大分子铜络合物作为诊疗平台用于肿瘤及肿瘤转移的放疗增强型磁共振成像和化疗》和《超声增强的含磷树状大分子铜络合物肿瘤诊疗应用》为题，分别发表于国际著名期刊《纳米快讯》和《今日纳米》上。我校系论文第一完成单位，两篇论文的第一作者均为化学化工与生物工程学院博士生范钰。
近年来，诊疗一体化纳米平台的开发在生物医学领域引起了广泛关注，纳米诊疗学成为肿瘤治疗的研究热点。传统的诊疗一体化纳米平台是将诊断造影剂和抗肿瘤药物整合在同一纳米载体中，从而将诊断、治疗和疗效监控等功能一体化。有机/无机杂化纳米材料常常被用于构建新型诊疗一体化纳米平台，而一系列以高分子材料为代表的纳米载体、以顺铂为代表的金属药物和以钆喷酸葡胺为代表的金属成像造影剂受到了众多研究者的青睐。然而在实际应用中，复杂的制备过程以及成像和治疗功能协同困难使诊疗一体化纳米平台难以向临床转化。因此，构建新型单一成分的纳米材料对于肿瘤诊疗一体化研究是至关重要的挑战。另一方面，如何提高纳米药物在肿瘤部位的聚集，发展新的策略用于肿瘤的靶向增强治疗仍然是目前纳米药物肿瘤治疗中亟待解决的关键科学问题之一。
针对以上问题，史向阳教授团队以功能化树状大分子作为纳米平台，通过铜离子络合构建杂化纳米材料，用于肿瘤诊疗研究。研究团队首先以聚酰胺-胺型树状大分子作为纳米载体，利用铜离子作为磁共振成像造影元素，同时利用铜络合物作为抗肿瘤药物，构建了基于树状大分子铜络合物的诊疗一体化纳米平台。如图1所示，研究者在第5代聚酰酰胺-胺型树状大分子末端共价键修饰吡啶基团并作乙酰化处理，再与二价铜离子络合构建杂化纳米平台G5.NHAc-Pyr/Cu(II)，用于肿瘤和肿瘤转移模型的磁共振成像和化疗。经研究发现，该树状大分子-铜络合物能够有效抑制不同肿瘤细胞系的增殖，促进肿瘤细胞内活性氧的产生从而打破细胞内氧化还原平衡，阻滞细胞周期，最终导致细胞凋亡。此外，由于铜离子电子轨道中存在的孤对电子，该树状大分子铜络合物G5.NHAc-Pyr/Cu(II)具有一定的T1弛豫效应（r1 = 0.7024 mM-1s-1），可用于皮下移植瘤和肿瘤肺转移结点的MR成像。
在此基础上，史向阳教授团队进一步利用放疗提高树状大分子-铜络合物在肿瘤内的聚集和诊疗效果。荷瘤鼠模型经单次低剂量放疗3天后，通过尾静脉注射G5.NHAc-Pyr/Cu(II)，小鼠的肿瘤核磁共振成像效果得到了显著的增强。这是因为放疗诱发的肿瘤微血管渗透性的增强促进了纳米材料在肿瘤部位的聚集，从而达到了更佳的成像效果。与此同时，联合低剂量放疗，杂化纳米材料G5.NHAc-Pyr/Cu(II)在小鼠的乳腺癌皮下移植瘤模型和血管转移瘤模型中也表现出了更好的治疗效果。
图1 树状大分子-铜络合物G5.NHAc-Pyr/Cu(II)用于放疗增强的肿瘤核磁共振成像和化疗
在上述研究的基础上，课题组进一步利用超声技术促进树状大分子铜络合物的诊疗效果。研究团队选择具有精确结构的含磷树状大分子作为载体材料，利用其表面化学在其末端修饰金属配体，进一步螯合铜离子构建树状大分子铜络合物。研究表明，第三代含磷树状大分子铜络合物1G3-Cu具有较好的T1弛豫性能（r1 = 0.7432mM-1s-1），同时对肿瘤细胞具有良好的抑制性，可用于肿瘤MR造影及化疗。在此基础上，研究团队利用超声靶向微泡破坏（UTMD）技术来促进其在肿瘤部位的聚集，通过在肿瘤区域超声辐照，微泡的定向破裂导致细胞膜上瞬间形成非致死性可逆的孔道，造成细胞膜通透性的增加，从而有效增强纳米药物向肿瘤部位的靶向输送。如图2所示，通过联合UTMD技术，1G3-Cu在细胞内的吞噬量大大增加，进而提高其对肿瘤细胞生长的抑制效率。另外，体内MR成像及组织分布结果表明，UTMD技术的应用可以增加1G3-Cu在肿瘤部位的聚集，减少其在肝、肺等部位的分布。体内抗肿瘤实验表明，1G3-Cu联合UTMD技术可以上调肿瘤内Bax/Bcl-2比例、P53和PTEN蛋白表达水平，促进肿瘤细胞凋亡，改善瘤内血流灌注，进而有效抑制胰腺癌模型的生长。组织病理学实验和血常规分析表明1G3-Cu不会对荷瘤鼠的主要器官造成明显损伤，也不会引起健康小鼠血常规指标的明显变化。
图2 含磷树状大分子铜络合物1G3-Cu联合微泡在超声作用下用于UTMD增强的MR成像及化疗研究
该研究利用树状大分子单分散性的纳米结构和可定制的表面化学，构建了树状大分子-铜络合物作为诊疗一体化纳米平台，用于肿瘤的磁共振成像和化疗研究，其研究成果为构建新型诊疗一体化纳米材料提供了新的设计思路。同时，通过联合放疗或超声技术，达到了增强型诊疗效果，为肿瘤联合治疗提供了新的策略和方向。该工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金委、上海市科委和中央高校基本科研业务费专项资金等项目的资助。
论文链接：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.8b04757#
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1748013220300682