Nature Communications：“断裂-修饰-重组”策略构建手性多官能团化合物

19.02.2015 20:22

　　1月14日，《自然•通讯》（Nature Communications）在线发表我校化学与分子工程学院—上海分子治疗与新药创制工程技术研究中心胡文浩教授研究团队文章“Bond cleavage, fragment modification and reassembly in enantioselective three-component reactions”，在不对称多组分反应研究中，作者首次提出了“断裂-修饰-重组”这一新的化合物成键方式模式。

　　结构新颖的化学实体是新药研发的物质基础，该研究为药物创新中所需大量结构多样性手性多官能团化合物提供了原子经济和步骤经济的高效合成技术，在基于高通量筛选的现代药物发现中具有潜在的应用前景。胡文浩介绍，这一新的成键模式不仅可以启发更多基于这一策略的新反应的发现，同时为手性多官能团化合物的高效构建提供了新的途径。

原创｜全新化学键成键方式提升合成效率

　　手性多官能团化合物是手性创新药物发现的物质基础，实现高效定向合成手性多官能团分子是现代有机化学家追求的目标之一。多组分反应是多个化学组分同时参与的反应，一步高效形成多个化学键，因此具有原子经济性和反应步骤经济性，是一种绿色、高效的合成方法，因而近年来成为有机化学领域研究的热点之一。由于多个化学组分同时参与反应，因此多组分反应的不对称控制尤其具有挑战性，成为现代高效合成技术中亟待解决的科学问题之一。胡文浩课题组采取利用亲电试剂捕捉活泼中间体的策略，同时将协同催化策略引入多组分反应，成功地实现了系列多组分反应立体选择性的精准控制，为系列手性多官能团化合物的合成提供了高效、绿色、快速的合成方法。

　　化学键的断裂和重组是常见的转化，例如分子内的重排反应便是从其母分子以100%原子效率转化成另一分子。在烯胺、亚胺和重氮化合物的三组分反应研究中，作者发现，烯胺与亚胺的曼尼希加合物在酸的作用下可以发生retro-aza-Michael反应形成芳香胺和高亲电性的α,β-不饱和亚胺盐，其中的芳香胺可以与重氮化合物和钯催化剂形成的金属卡宾反应形成铵基叶立德，该叶立德可选择性地与之前形成的α,β-不饱和亚胺盐发生1,4-加成反应（图1）得到重要的化合物——α-氨基-δ-氧代戊酸酯衍生物。实验研究和理论计算支持该反应过程。这一反应的化学选择性和立体选择性均得到了很好的控制。该工作的创新性在于发现了一种全新的化学键成键方式，涉及化学键断裂、对产生的片段进行修饰以及修饰后的片段的选择性重组，即断裂-修饰-重组。与传统的化学键的断裂和重组相比，这一增加的“修饰”过程在保持原有的原子积极性的基础上增加了反应的步骤积极性和产物的结构多样性。

图1：“断裂-修饰-重组”策略构建多官能团化合物

团队｜在不对称多组分反应领域长期探索

　　这一研究工作是在该课题组基于对活泼中间体捕捉的多组分反应高效手性合成技术系统系列研究的延续和深入，由国家自然科学基金、科技部“973”计划等资助完成，我校是该项研究成果的唯一单位。论文第一作者、在读博士研究生张丹主要进行了钯卡宾参与的不对称多组分反应研究。该研究还与我校化学系夏飞副教授合作，运用计算化学的方法对反应机理作进一步探索和佐证。

胡文浩教授与研究团队成员张丹博士、夏飞副教授

　　胡文浩教授课题组在不对称多组分反应领域的长期探索取得了系列研究成果。例如，在权威期刊《德国应用化学》发表的系列研究中，他们通过连续捕捉的策略实现了多手性中心复杂化合物高效合成和结构多样性导向的复杂化合物的高效合成；在封面文章中，报道了首例不对称多组分芳香C-H官能团化反应，不仅为颇具挑战性的手性α,α-二芳基全碳季碳化合物的构建提供了便利的方法，也为传统的金属卡宾参与的芳香C-H官能团化经过两性离子中间体过程提供实验证据）；在重氮化合物、芳香胺与硝基烯的不对称三组分反应中，报道了首例一价铑卡宾参与的叶立德转化，也是硝基烯首次成功捕捉活泼叶立德，为重要的手性多官能团多氨基酸衍生物的温和、原子经济性、高选择性合成提供了有效方法（。胡文浩教授还受邀在美国《化学研究述评》（Accounts of Chemical Research）上发表专题文章“Novel Multicomponent Reactions via Trapping of Protic Onium Ylides with Electrophiles”。文章围绕基于活泼中间体鎓叶立德捕捉的多组分反应，阐释了多种催化剂的协同催化实现多组分反应立体选择性控制的策略，总结了在不对称多组分反应方面所取得的进展。目前，系列生物活性筛选实验表明，利用他们课题组开发的系列高效合成方法提供的多类结构新颖的化合物，显示了多种生理活性，进一步的成药性研究正在进行中。

　　另据胡文浩教授介绍，青年教师近年来已逐渐成为该组科研的重要力量。例如刘顺英副研究员、邢栋博士等共同指导学生开展工作，以通讯或共同通讯作者连续多年在Angewandte Chemie International Edition、Chemical communications、Chemistry - A European Journal、Organic Letters和The Journal of Organic Chemistry等期刊上发表多篇研究论文，为相关研究做出了重要贡献，突显青年生力军的力量。团队在多组分反应研究领域的研究工作在国际上形成了一定影响，多次应邀在“多组分反应及相关化学”国际学术会议上做邀请报告，受邀为学术专著撰写相关章节，并于近期接受了Nature出版集团采访。该课题组还与我校千人计划专家增辉教授团队夏飞等多名青年教师开展合作，运用计算化学的方法在多组分反应机理认识与药物设计等方面开展研究，显示学科交叉与融合背景下跨学科合作的优势。