附属中山医院周俭教授团队揭示肝癌转移新机制

近日，《肝脏病学》（Hepatology）杂志发表了我校附属中山医院周俭教授研究团队的文章
“miR-28-5p-IL-34-Macrophage Feedback Loop Modulates Hepatocellular Carcinoma
Metastasis”（IF=11.19），周少来博士、胡志强博士研究生和周正君博士为共同第一作者。

转移是恶性肿瘤最显著的生物学特征之一，也是肿瘤患者死亡的主要原因。肿瘤的侵袭转移是肿瘤细胞、宿主和肿瘤微环境之间一系列复杂的序贯连续过程。microRNA（miRNA）通常含有22个碱基的短链非编码RNA，通过转录后水平调节功能基因的表达，发挥“癌基因”或“抑癌基因”的功能。

周俭教授课题组通过实施一套完整缜密的研究流程，对参与肝癌转移的关键miRNAs进行筛选并对其功能展开系列研究。首先，在具有不同转移潜能的人肝癌细胞株进行RNA-seq筛选，发现肝癌转移关键miRNA：miR-28-5p表达异常，且与细胞系转移潜能呈显著负相关；同时发现miR-28-5p只是体内具有促进肝癌转移的作用。进一步，运用TargetScan生物信息学预测结合细胞因子/趋化因子PCR芯片进行筛选验证，发现miR-28-5p的重要靶基因白介素34(Interleukin-34，IL-34)。既往研究表明IL-34与单核细胞表面表达的集落刺激因子受体CSFIR结合，刺激巨噬细胞活化。

本次研究发现，IL-34在体外激活FAK和ERK1/2信号通路，促进巨噬细胞增殖和趋化。在动物实验中，肝癌细胞中IL-34的上调促进肿瘤细胞的生长以及肺转移，增加瘤内巨噬细胞浸润。值得注意的是，研究者发现巨噬细胞分泌细胞因子TGF-β1形成反馈回路参与miR-28-5p对IL-34的调控网络。最后，肝癌样本中免疫组化分析表明，瘤组织中miR-28-5p 与IL-34表达水平显著负相关，与巨噬细胞的浸润、患者总生存期短以及肿瘤患者的复发显著相关。多变量分析显示，miR-28-5p低表达/IL-34过表达或与瘤内巨噬细胞同时存在，都是一个独立的整体生存和癌症复发预后指标。该研究成果创造性地绘制出肝癌细胞中microRNA与肿瘤相关巨噬细胞(TAM)双向调控网络，揭示了肝癌转移调控新机制和潜在的分子靶点。