附属九院助罕见基因突变不孕症患者成功获治诞下龙凤胎[图]

日前，一位历时3年，最终排查确诊患有罕见LHCGR基因失活导致不孕的年轻妈妈，给为她治疗的上海交通大学医学院附属第九人民医院辅助生殖科团队发来喜报，一周前，在当地医院成功诞下龙凤胎，目前孩子状况良好。 

辅助生殖科

LHCGR（The luteinizing hormone/chorionic gonadotropin receptor）基因失活突变，是一类常染色体隐性遗传性疾病。目前为止，全世界范围内尚未有过有此病症的患者成功受孕的相关报道，被辅助生殖界称为不“治”之症。LHCGR即黄体生成素/人绒毛膜促性腺激素受体，在人类性腺发育及生殖过程中起着至关重要的作用。LHCGR基因失活突变，发生在男性身上，会导致莱氏细胞发育不全综合症，莱氏细胞不能对LH/hCG刺激反应合成睾酮及相关激素，男性性征不能发育，而表现为女性特征；发生在女性身上，通常表现为月经不调、卵巢多发囊肿、不孕。  

3年多前，一对来自江苏无锡的不孕症夫妇几经周折，经病友介绍，找到了附属九院辅助生殖科主任匡延平。外院就诊病史显示，女方因卵巢多发性囊肿在外院接受过两次卵巢手术，卵巢功能严重受损，在外院接受过一个周期的试管婴儿治疗，未获得卵子。但基于患者的信任和对治疗疑难不孕症的执着，匡延平带领团队开始对这位患者进行治疗。匡延平始终坚持，“不同的病人适合不同的促排卵方案的治疗原则。”在这一信念的指导下，他带领团队打破既往单一的治疗方案，开创性地提出PPOS促排卵方案、上海方案、黄体期促排卵方案，这些新的促排卵方案已经在全世界范围得到认可并被不断推广应用。也正是这些方案，已经使众多难治性不孕症患者（如卵子成熟障碍）得到有效治疗，拥有了可爱的宝宝。目前采用PPOS方案出生的孩子已超过万名。 

匡延平

起初的几个月里，这些促排卵方案都不起效。多个月的观察显示，患者的雌激素最高才能达到70-80pg/ml，是正常妇女的1/4，卵巢反复发生多发性囊肿，无法区分是卵泡还是功能性囊肿，月经周期紊乱。采用PPOS等创新性方法，无法获得卵子。治疗陷入僵局，团队对该案例的情况进行了多次的讨论，考虑到雌激素一直比较低，最初考虑可能是雌激素合成的关键性的限速酶——芳香化酶出现问题。经附属九院内分泌科乔杰主任医师检测排除了芳香化酶的突变，病因仍然不清楚。但团队经过仔细的观察，发现将卵巢“囊肿”穿刺干净后跟踪“囊肿”发育，“囊肿”达到一定的大小后，使用高剂量的绒毛膜促性腺激素诱发排卵，延长取卵时间，就能获得卵子和胚胎。  

在治疗的同时，对病因的寻找一直没有间断。团队和复旦大学王磊教授合作，对患者及其家系的血样进行全基因组外显子测序，发现该患者存在LHCGR纯合突变症！  

文献报道显示，目前世界范围内关于LHCGR纯合突变的案例只有9例，临床表现和该患者类似，但目前为止，还没有LHCGR纯合突变女性患者获得有发育潜能的胚胎，更没有活胎妊娠。  

明确病因后治疗思路进一步拓宽，也证明以往的临床观察和处理的方式是正确的，并继续按照穿刺“囊肿”——观察“囊肿”发育——大剂量绒毛膜促性腺激素诱发排卵——延迟取卵时间的治疗思路进行治疗，并在随后的多个周期获得卵子和胚胎。  

LHCGR突变的患者内分泌变化类似卵巢早衰，促卵泡生成素和促黄体生成素明显升高，在LHCGR突变的患者治疗的最关键的一点是不能抑制患者内源性的高促黄体生成素，这是匡延平团队获得成功的最宝贵的经验。  

2016年9月5日该患者利用人工周期移植了2枚高级别的胚胎成功受孕，并双胎妊娠。同时，针对该患者LHCGR突变雌激素、孕激素合成障碍的特点，匡延平团队分工负责，密切关注患者孕期情况，并给予补充雌激素及孕激素支持治疗。2016年10月17日患者通过了第二次B超监测，确定了两个胚胎发育良好，随后结束了在附属九院辅助生殖科的治疗，回到当地产科进行规律产检，整个孕期无异常。2017年5月9日患者通过微信向匡延平团队发来喜报，她已于5月5日孕37周行剖宫产分娩一女一子，女儿体重2.5KG，儿子体重2.2KG，目前情况良好。