生物医学研究院叶丹团队揭示SIRT5调控细胞氧化应激能力新机制
2月27日，生物医学研究院教授叶丹团队在 EMBO Reports 上发表研究论文《SIRT5通过抑制过氧化物酶体代谢酶ACOX1增加细胞氧化应激能力》（“SIRT5 inhibits peroxisomal ACOX1 to prevent oxidative damage and is downregulated in liver cancer”），揭示了SIRT5调控细胞氧化应激能力新机制。
SIRT5通过去琥珀酰化调控ACOX1机制模式图
SIRT5是Sirtuins中的一员，与家族其他成员不同，它具有极低的去乙酰化酶活性，主要调控三种新的赖氨酸修饰——琥珀酰化、丙二酰化和戊二酰化。以往研究报道，SIRT5蛋白广泛分布于细胞核、细胞质和线粒体。利用质谱分析技术，人们已鉴定了上千个SIRT5的潜在底物，而SIRT5对其底物蛋白的调节机制及其生物学功能却知之甚少。2016年，叶丹、余红秀教授团队曾报道SIRT5在细胞抵抗氧化过程中发挥重要作用。首次发现SIRT5通过去琥珀酰化和去戊二酰化修饰，分别激活NADPH产生相关代谢酶IDH2和G6PD的活性，进而调控细胞氧化应激能力，相关成果发表在EMBO Reports。
在论文中，叶丹团队报道SIRT5蛋白除了定位于细胞核、细胞质和线粒体，还通过其N端过氧化物酶体定位信号PTS2定位于过氧化物酶体。在SIRT5敲低细胞系中，细胞核、线粒体、过氧化物酶体亚细胞水平的过氧化氢（H2O2）产生显著上升，这与SIRT5敲低导致过氧化物酶体中H2O2产生关键代谢酶ACOX1的琥珀酰化增加，促进具高活性的ACOX1二聚体形成相关。换言之，SIRT5通过去琥珀酰化修饰抑制H2O2产生相关代谢酶ACOX1活性，降低胞内H2O2生成，为解析SIRT5如何在细胞抗氧化过程中发挥作用提供了新机制。
2011年全球最新统计，肝癌发病率在常见癌症中排行第5，而死亡率则排第2位。近年来在世界范围内肝癌发病率呈现上升趋势，其中55%的病例在中国。众所周知，肝脏是机体物质合成代谢最主要场所，氧化损伤是肝癌发生发展的主要诱因之一。叶丹团队发现，与Sirtuins家族其他成员相比，SIRT5表达在肝癌组织中下调尤为显著。通过与复旦大学附属中山和华山医院临床团队合作，研究发现SIRT5蛋白在肝癌中显著下调，伴随着组织中内源ACOX1蛋白琥珀酰化水平上升和酶活性上调、DNA氧化损伤加剧。
叶丹为该论文通讯作者，复旦大学博士研究生陈修斐为第一作者。
(封面制图：方圆)