[交大智慧]精准医学团队揭示端粒结合蛋白影响精子发生过程的分子机制[图]
10月30日，国际学术期刊NatureStructural &MolecularBiology以长文的形式在线发表了上海精准医学研究院雷鸣课题组的最新研究成果“Telomeric TERB1-TRF1 interaction is crucial for male meiosis”，揭示了端粒结合蛋白TRF1与TERB1之间的相互作用在精子发生过程中行使重要功能的分子机制。
端粒位于真核生物线性染色体的末端，由DNA重复序列和端粒结合蛋白组成。在减数分裂前期，端粒会黏附到核膜上并聚集在一起形成花束结构（bouquet）；这一现象在减数分裂过程中非常保守，被认为对同源染色体的正确配对和分离至关重要。在哺乳动物中，减数分裂前期特异表达的TERB1蛋白能通过与端粒结合蛋白TRF1的相互作用，牵引端粒形成花束结构。但对于TERB1的具体调节机制及其生理意义却还不清楚。
TERB1 TBM -TRF1 TRFH 复合物的晶体结构。在破坏TERB1-TRF1相互作用的 Terb1 突变体雄鼠中，精母细胞存在严重的X-Y染色体配对缺陷。
在本研究中，雷鸣团队成功解析了TERB1-TRF1复合物的晶体结构，并根据晶体结构构建了特异破坏TERB1-TRF1相互作用的小鼠模型，发现了减数分裂过程中端粒帮助X-Y染色体配对的特殊分子机制。在 Terb1 基因突变的小鼠模型中，TERB1在端粒上的定位明显减弱，影响了精母细胞中同源染色体的端粒聚集及相互识别的效率，使得精母细胞从偶线期进入到粗线期的过程中受到阻滞。由于常染色体或X-X染色体能够依赖整条染色体进行配对和联会，而X-Y染色体的配对仅能依赖于其短臂上靠近端粒区的一小段假同源区（PAR），因此在逃逸到粗线期的精母细胞中，存在大量的X和Y染色体没有配对的现象。精母细胞的这种异常导致生精小管出现明显的细胞凋亡信号以及空泡状结构，从而不能持续产生大量的单倍体细胞，并最终影响雄鼠的生育能力。
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