[上观新闻]昼夜节律机制，从基础到临床研究的最佳典范[图]

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3位获奖者对调控昼夜节律的关键基因突变和功能做了详细阐述，这虽是非常基础的问题，但对于生命体的长期健康生存有着极为重大的意义。这也提示，除了认识大自然外，人类应更多探讨人类自身如何适应大自然、相互作用形成统一，未来将对疾病的预防治疗都有新启示。

北京时间今天下午17：30，2017年诺贝尔生理或医学奖在瑞典卡洛琳斯卡医学院揭晓。此次生理或医学奖“花落”美国遗传学家、布兰迪斯大学杰弗理·霍尔教授、迈克尔·罗斯巴殊教授，以及洛克菲勒大学迈克尔·杨教授，以表彰他们发现昼夜节律的分子机制。    

3位获奖者分离出一种控制正常生物节律的基因。他们发现这种基因编码一种蛋白质，它在夜间积聚在细胞中、在白天退化。随后获奖者发现了这种机械的额外蛋白质成分，揭示细胞内自我维持的时钟机制。这也正是为世人所熟知的“生物钟研究”重要突破。    

“生物钟研究”古老又热门

苏州大学“剑桥-苏大基因组资源中心”徐璎教授，曾与获奖者迈克尔·杨教授有频繁接触，事实上，她曾邀请年迈的迈克尔·罗斯巴殊教授，迈克尔·杨教授来华访问，两位专家对此颇有兴趣。“昨天，我与朋友预测诺奖时还谈及，生物钟研究很可能获奖。”今晚，解放日报·上观新闻记者拨通徐教授时，她兴奋地表示，“相比近年来颇为热门的肿瘤免疫治疗等，古老生物钟研究堪称从基础到临床研究的最好典范。”    

人类对生物钟的探究，从好奇出发。无论植物（含羞草等）、动物都有其自己的生物节律。对生物钟的系统研究已有漫长历史，最早可追溯到1620年；随着近年来分子生物学的兴起，研究迈入新里程：科学家们预测是否基因决定了生物节律，按图索骥，通过基因筛选，找到昼夜开关的规律。1997至1998年，权威期刊《科学》评选全球突破成就时，生物钟也是遴选过程中的“大热门”。    

“昼夜节律机制”荣膺诺奖，对全球遗传学领域都是振奋人心的消息。这一几代人努力的成果，对人类健康的推进将有非凡意义。现代社会中，许多年轻人半夜对着蓝屏不睡觉等，由此诱发的疾病，未来可能会利用靶点加以治疗。此外，成果在人类探索太空过程中也将发挥重要意义，火星等星球有其自身节律，人类抵达其他星球如何适应节律，怎样克服自身节律限制……一系列问题都有可能就此找到答案。    

“日出而作”由分子钟驱动

昼夜节律，是生物内部的分子钟驱动的，人们观察到生物对昼夜变化的生物适应已久，但对内源生物钟存在的确认直到本世纪才建立——    

上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌科主治医师、副研究员、博士生导师王计秋介绍，节律可根据年、月、日等不同周期循环发生，昼夜节律以24小时为单位，远古时期“日出而作、日落而息”便是对此最为质朴的描述。王计秋说，“普通人理解的激素其实与昼夜节律也有关，其中最为关键的皮质醇就是其中一种，肾上腺负责分泌皮质醇，并且一天中产生的数量也有不同，研究发现，人体在上午有更多可以利用皮质醇的倾向，而到深夜进入最低谷。”    

专家解释，虽然现象被广泛认知，但调控昼夜节律的分子机制长期未能被发现。1971年从果蝇的一个基因出发，科学家开启基因研究，此后在对大鼠的研究中发现，破坏大鼠的下丘脑视交叉上核后，大鼠的节律性行为消失了，而为其移植了新生鼠的视交叉上核组织后，节律性行为又恢复了。“这些研究确定了影响哺乳动物节律的基因确实位于下丘脑的视交叉上核，他们协调细胞、组织和器官，全身上下都收到节律的调控。”    

徐璎告诉记者，昼夜节律机制，是生物在昼夜外界信号导引下进化而出的生物钟体系。现代社会节奏加快，科学家们随即发现生物钟在哺乳动物中有基因突变，这种突变会影响睡眠、代谢（导致肥胖）、攻击人体免疫系统等，继而诱发疾病。科学家对基因组筛选，发现10%以上的基因可以调控节律。这一成果随后在时间治疗学、系统调控上发挥重要作用。    

神奇“时差药”何时出现

“与生物体节律直接相关的‘时钟基因’，在英文中就叫Clock基因。”复旦大学上海医学院钱睿哲教授，告诉解放日报·上观新闻记者，无论是国际还是国内学界，目前有两大基因成为节律研究的重要突破点，Clock基因是其中之一。而她的研究方向，正是基于此的生物节律紊乱与衰老。另一种则是缩写为BMAL1的基因 （brain and muscle ARNT-like 1），与大脑和肌肉相关。    

事实上，这类掌控生理节律的基因不只是用来“倒时差”的，它与糖尿病等代谢综合疾病有关，还与心梗甚至肿瘤发病存在联系。例如，心梗多在早晨“爆发”，可见疾病也有自己的病理节律；而昼夜作息颠倒的特殊工种从业者，罹患糖尿病的风险也相对较高。因此，包括我国国家自然科学基金委在内，各国科研系统对此项研究相当重视。    

不过，从今年诺奖得主从果蝇开始的相关研究至今，人类在自身体内还没有掌控这些“时钟基因”的调时技巧。    

钱睿哲表示，他们和国际同行也都在利用小鼠之类的模式动物进行实验，例如，利用基因敲除的方法，对比研究接受与不受节律控制的小鼠，在基因层面阐明它们控制“时间钥匙”的分子机制。“只有彻底弄清楚，先找到理论和实验依据，才能精准找到基因位点，乃至于潜在药物靶点。”从这一意义上讲，人类希望找到的神奇“时差药”，现在还远未出现。    

最后，被采访专家一致认为，3位获奖者对调控昼夜节律的关键基因突变和功能做了详细阐述，这虽是非常基础的问题，但对于生命体的长期健康生存有着极为重大的意义。这也提示，除了认识大自然外，人类应更多探讨人类自身如何适应大自然、相互作用形成统一，未来将对疾病的预防治疗都有新启示。  

来源：上观新闻 2017.10.02  

原文： 【诺奖解读】昼夜节律机制，从基础到临床研究的最佳典范