上海交大在急性髓细胞白血病代谢组学研究上获得新突破[图]

上海交通大学系统生物医学研究院、上海交通大学医学院附属瑞金医院、中科院上海生命科学研究院健康科学研究所等单位的研究人员合作开展的急性髓细胞白血病（AML）代谢组学研究发现，葡萄糖代谢水平是影响患者预后的一个独立因子，葡萄糖代谢活跃的患者其生存时间明显缩短。此外，抑制葡萄糖代谢中的糖酵解通路，可有效抑制白血病细胞的恶性增殖，同时显著增强白血病细胞对化疗药物的敏感性。因此糖酵解通路有望成为AML治疗的新靶点。国际著名学术期刊《Blood》在线发表了上述研究成果（2014 Jul 8; PMID: 25006128）。上海交通大学系统生物医学研究院的贾伟教授和陈赛娟院士是这篇论文的共同通讯作者。

AML是一类非常凶险且致死率很高的血液系统恶性肿瘤，是成年人中最常见的一类白血病。针对这类疾病的治疗手段主要是化疗。经过标准化的治疗，这类患者的5年生存率也只有30%-40%。这类白血病具有高度的异质性，表现在不同亚型的患者其危险程度差异显著、生存时间长短不一。初诊时，准确评估患者的危险程度，有助于最佳治疗方案的制定。既往研究从染色体、基因和蛋白层面对这组疾病进行了深入考察，发展了系列分子标志物对患者进行危险分层。但是，这类白血病中的染色体核型正常的患者（约占AML的50%），依然迫切需要发展新的分子标志物来完善危险分层体系。众所周知，癌细胞的一个重要标志是葡萄糖代谢发生紊乱，主要表现为糖酵解增强而三羧酸循环（TCA）受抑制。先前的工作发现TCA循环中的代谢物2-羟基戊二酸（2-HG）是AML患者一个独立的预后因子，患者血清中2-HG水平高则预后差。在本研究项目中，研究者对AML患者的整体代谢谱进行了考察，并且重点分析了葡萄糖代谢与患者预后的关系。

研究人员采用气相色谱/飞行时间质谱平台对入选的AML患者和健康对照的血清代谢物进行分析。首先分析来自上海瑞金医院的229个AML患者和260个健康对照的数据，发现AML患者具有显著不同的代谢谱，通路分析显示葡萄糖代谢发生了明显紊乱；应用葡萄糖代谢中发生显著紊乱的6个代谢物组成判别方程式，具有预测患者预后的价值。这些结果在其他6家血液病医疗中心（包括杭州、苏州、沈阳、南京、大连和北京各家医院的血液病医疗中心）的171个AML患者和186个健康对照中进行了验证。代谢物判别方程式识别的AML高危患者，其糖酵解和TCA循环均增强，基因表达谱数据证实了这一特征。体外实验证实增强的糖酵解诱发AML细胞耐药，抑制糖酵解可显著抑制AML细胞的增殖并且明显提高AML细胞对化疗药物阿糖胞苷的敏感性。

这些研究结果提供了强有力的证据证实葡萄糖代谢参与了AML的发生、发展，并且与患者的生存密切相关。这些研究结果还提示，针对葡萄糖代谢的抑制剂，有望与目前的化疗药物联合使用，以改善AML患者的治疗效果。