[交大智慧]附属儿童医学中心在儿童急性淋巴细胞白血病研究上获突破

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近日，由上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心与国家人类基因组南方研究中心等国内外科研人员组成的的课题组，在国际上首次发现磷酸核糖焦磷酸合成酶1（PRPS1）基因突变，是儿童急性淋巴细胞白血病患者耐药和复发的重要原因之一，该研究结果同时得到了中国、德国等多国的临床数据验证。国际顶尖学术期刊《自然医学》杂志（Nature Medicine）于5月11日在线发表了该项重大研究成果，并将在6月2日出版的期刊上正式刊登该研究论文。Nature Medicine杂志执行主编、自然出版集团大中华区总监Nick Campbell表示：“此项重大研究成果具有世界领先水平、并可以被收录教科书的意义。”      

据介绍，白血病等恶性肿瘤是造成我国儿童因病致死、因病致贫的重要原因，每年我国将新增2万例左右，为此，2009年起中国政府将儿童白血病等纳入“新农合”保障体系。经过我国临床专家和科研人员的共同努力，现阶段我国儿童急性淋巴细胞白血病的治愈率已达到70%左右（国际上最好水平是80%左右）。      

白血病治疗出现耐药和复发是导致患者死亡的重要原因，也一直是国际医学界的重大研究课题。因此专家们认为，附属儿童医学中心该项研究成果不仅为儿童急性淋巴细胞白血病耐药及复发机制提供了新的理论依据，也将为疾病复发前进行早期预测、早期干预以及新药开发等精准医学研究奠定了重要的研发基础，并有望使我国儿童急性淋巴细胞白血病治愈率在目前70%的基础上得到进一步的提升。      

该项研究三位第一作者分别是：附属儿童医学中心血液肿瘤科临床实验室主任李本尚博士、李慧博士和国家人类基因组南方研究中心白云博士；三位通讯作者分别是：中央“千人计划”特聘专家、上海交大医学院儿科转化研究所所长、附属儿童医学中心卫生部儿童血液肿瘤重点实验室执行主任、上海转化医学协同创新中心首席科学家周斌兵教授；上海市领军人才、国家人类基因组南方研究中心主任助理王升跃研究员；附属儿童医学中心卫生部儿童血液肿瘤重点实验室主任汤静燕教授。      

据周斌兵教授介绍，课题组运用基因组学、代谢组学及功能分析相结合的系统生物学方法，通过下一代高通量测序技术对儿童急性淋巴细胞白血病的初发、缓解后和复发样本，进行全外显子组深度测序、生物信息学分析和国内外大样本验证，研究者通过蛋白三维结构分析和大量的功能实验并证实，PRPS1突变能导致肿瘤细胞内嘌呤核苷酸代谢的严重失衡，正是PRPS1基因突变驱动了儿童急性淋巴细胞白血病的耐药和复发。同时，课题组通过寻证研究提出了“代谢负反馈回路缺失”引发肿瘤细胞内代谢失衡和耐药的新理论。该项研究也为开展针对复发的儿童急性淋巴细胞白血病的精准医疗，研发诊断试剂和创新药物提供了重要途径。      

周斌兵等课题组人员认为，白血病治愈率难以提升的瓶颈在于患者对相关治疗药物的耐药以及由此引起的复发。因此，如何破解儿童白血病复发机制已成为这一领域的研究焦点，也是一个世界性难题。有鉴于此，早在2009年底，在我国著名儿童血液病专家、附属儿童医学中心终身教授顾龙君和国家人类基因组南方研究中心执行主任赵国屏院士的倡导和支持下，由附属儿童医学中心血液肿瘤科和国家人类基因组南方研究中心组成的研究人员启动实施了临床样本的基因深度测序和突变基因识别工作，为本课题的开展打下了坚实基础。      

此项研究成果得到了国际相关领域多位顶级专家的高度肯定。美国圣述德儿童研究医院院长、美国医学院院士Jim Downing博士专门发来祝贺视频并称该论文代表了优秀的转化医学研究成果。2009年诺贝尔医学奖获得者、美国科学院院士、基因损伤修复领域专家Jack Szostack教授认为该项研究不仅找到了一项重要的耐药机制，更为研究PRPS1与基因损伤应答在复发过程中的作用打下了基础。美国2010年国家科学奖章获得者、美国科学院院士、嘌呤代谢酶专家Stephen Benkovic教授认为，该项研究为深入研究嘌呤体（Purinosome）功能和调控机制提供了科研体系。国际药企Eli Lilly靶向核酸代谢药物研发组前负责人Joe Shih博士认为，该项研究工作是老药新用，精准医学的杰作；该研究工作为GART抑制剂类药物的临床应用带来了希望。      

据了解，该项目研究期间，得到美国圣述德儿童研究医院裴正康教授、上海转化医学协同创新中心主任陈红专教授、附属儿童医学中心院长江忠仪等的大力支持；我国著名血液病学专家陈竺院士也多次过问课题研究进展，并给予具体指导。研究还得到了德国夏利特医学院、上海交通大学基础医学院、美国圣述德（St. Jude）儿童研究医院、美国哥伦比亚大学和中科院上海生科院生化细胞所等众多国内外科研机构的支持。