[东方早报]附属儿童医学中心应大明：破解小儿疑难杂症[图]

初见应大明教授，是在上海儿童医学中心疑难杂症门诊室里，八旬高龄的他刚刚病了半年，好了一些又来到门诊坐诊    

一九三一年出生的应大明为中国西医儿科的兴建做出了多个第一，他率先在国内成功进行了同种异体骨髓移植治疗重症再障；他带领团队率先在国内应用强烈联合化疗，使小儿急性淋巴细胞白血病的生存率从原来的一成提高到七成以上；他率先提倡小儿恶性实体肿瘤多学科综合治疗。    

上海儿童医学中心大厅挂着的大字“一切为了孩子”，正是应大明的人生写照。    

应大明    

1931年出生，博士生导师，小儿血液/肿瘤科主任医师，现为上海儿童医学中心疑难/罕见病门诊特聘专家，享受国务院津贴。    

初见应大明教授，是在上海儿童医学中心疑难杂症门诊室里，八旬高龄的他刚刚病了半年，好了一些又来到门诊坐诊。1931年出生的应大明经历了风雨飘摇的年代，经历了新中国的成立，为中国西医儿科的兴建做出了多个第一。    

1981年他率先在国内成功进行了同种异体骨髓移植治疗重症再障；他带领团队率先在国内应用强烈联合化疗，使小儿急性淋巴细胞白血病的生存率从原来的10%提高到70%以上；他率先提倡小儿恶性实体肿瘤应该各科综合治疗，创立了中国抗癌协会儿童肿瘤专业委员会。    

退休后，应大明又开始坐诊疑难杂症门诊，为一个个几近绝望的家庭带去希望。去过上海儿童医学中心的人都会被大厅里悬挂着的几个大字吸引——“一切为了孩子”，这是儿童医学中心的建院理念，也是应大明的人生写照。    

再障异体骨髓移植

1954年，应大明毕业于上海第二医科大学医疗系。毕业后师从于中国西医儿科的开山鼻祖高镜朗教授，参与了新中国西医儿科的兴建。1979—1980年，他成为第一批赴法国巴黎进修临床免疫和造血干细胞移植的医生。    

“那个年代，国内的医学科学技术与国外相差很大，要求与国外交流的呼声日益增长，同时很多的困境也摆在我们的面前。”应大明说，“直到1979年，卫生部送来由WHO安排培训的名额，其中就有赴法国巴黎国家输血中心（CNTS）进修学习组织配型的。”    

在法国进修的日子，机会与困难并存。经过十年浩劫，应大明说自己近50岁才走出国门。初到巴黎，这是座繁华美丽又充满着浪漫色彩的大都市，但这一切都不是他感兴趣的事。“我是带着问题、困难，是为了解决骨髓移植组织配型的难题来巴黎学习的。”    

回忆在巴黎的学习，应大明说，“原计划我是应当在法国国家输血中心进修组织配型（HLA）半年，并没有骨髓移植的临床进修项目。但考虑到今后组织配型工作应当交由中心血站进行，而如今我已来到法国巴黎，这个有着良好的骨髓移植业绩的地方，无论如何要争取机会亲自看一看，学一学人家是如何开展骨髓移植工作的，了解一下我们在国内所遇到的一些临床问题，法国医生又是如何解决的。因此，我在经过三个月学习初步掌握组织配型技术后，就向法方提出要参观学习临床骨髓移植医疗技术的要求，法方同意了我的要求，并安排到了巴黎著名的巴黎第七大学圣路易医院去学习骨髓移植技术。”    

在巴黎第七大学圣路易医院，应大明在短短两三个月内较完整地了解了骨髓移植的设备要求、具体治疗过程。“虽然将这项技术带回了国内，但是要想开展骨髓移植工作不是一件容易的事，万事开头难，完全要白手起家，那时候连骨髓移植的关键设备——‘无菌舱’也是我们自主创新建造的。”应大明说。    

条件逐渐成熟，1980年3月的一天，一个来自崇明岛的男孩被诊断为“重症再障”，成为这项技术最初的受益者。以往这类病人就是靠输血过日子，很少能治愈，最后多因出血感染死亡，死亡率高达90%以上。经过家人配型检查，患儿与姐姐配型相合。应医生为小家伙成功施行首例同种异体骨髓移植手术治疗。这在当时轰动一时，这种技术由此获得认可。    

在同种异体骨髓移植成功的基础上，应大明又与成人血液科的明道化、任梅玉主任合作运用同基因骨髓移植，经过正式的组织配型相合，为一对孪生姐妹治疗再障。    

在同种异体骨髓移植获成功之时，应大明又马不停蹄，1982年在国内儿科临床上率先应用抗胸腺球蛋白免疫抑制治疗方法治疗重症再生障碍性贫血，开辟了又一条治疗途径。目前应用各种免疫抑制剂治疗重症再障已成为一种非常有效的治疗方法，病愈率已可达到70%～80%。    

在屡获成功的同时，应教授意识到个人的能力是有限的，要使患有白血病、再障的患儿有治疗的机会，骨髓移植的技术必须推广。1985年，为了推进上海地区同种异体造血干细胞移植工作的发展，他参与组织了上海骨髓移植协作组，推进了上海地区骨髓移植的发展，随后又协助红十字学会组建上海中华骨髓库。30余年来，他一直参与领导国内儿科临床免疫的学术活动，使国内的儿科免疫工作逐步赶上了国际水平。    

肿瘤多学科治疗

除了儿童白血病，应大明对小儿恶性实体肿瘤治疗亦有贡献，他在国内率先大力提倡内外各科合作综合治疗，使得淋巴瘤、神经母细胞瘤等恶性肿瘤的生存率显著提高。    

1984年在他的建议下，儿内血液科与儿外科合作应用自身骨髓移植配合大剂量化疗，治疗脑瘤、神经母细胞瘤、淋巴瘤的病人。原来不少患脑瘤的小病人手术十分成功，但术后复发率极高，几乎无一能逃脱死亡厄运，当时国外已有报道治疗这类肿瘤最佳治疗方案是内科与外科联合治疗。    

具体方法是术后进行超大剂量的化疗，即超原剂量的3倍。如此大的剂量会使病人的骨髓遭到破坏，从而抑制造血功能，引起严重后果。如果在化疗前能采出病人的部分骨髓，放置在低温中保存起来，用超大剂量的化疗尽量多杀灭一些肿瘤细胞，然后再将采出的骨髓植入其体内，这样既杀灭了肿瘤细胞又保护了病人的骨髓，实践证明这种方法对于治疗神经母细胞瘤、淋巴瘤等恶性肿瘤起到了很好的效果。为此，应医生与中心血站合作开展了骨髓的冰冻保存研究，还与交大合作研制过骨髓冷冻降温设置。    

1992年，应大明受到国外血液肿瘤治疗的启发，结合自己的经验，在国内创议组成中国抗癌协会下的儿童专业委员会，把各方力量组织起来，坚持以“综合治疗”来挽救病儿。成立20余年来，效果显著，约有50%以上患有实体瘤的儿童得以长期存活。    

老教授们一堂坐诊

2000年，应大明退休后回聘，担任上海儿童医学中心、上海市儿科医学研究所和小儿肿瘤专业委员会顾问工作。每周三上午，他都去上海儿童医学中心疑难杂症门诊室上班。在上海，这恐怕是坐诊医生年龄最大的一处门诊——四位老专家的年龄加起来，超过300岁。其中，儿童免疫学、血液科专家应大明84岁，新生儿专家吴圣楣教授81岁，遗传学专家黄荣魁教授80岁，儿童内分泌专家沈永年教授77岁。    

从1998年开始，儿中心疑难杂症门诊在国内最先开展了多科联合诊疗模式（MDT），由郭迪、冯树模、吴圣楣、黄荣魁、应大明等老一辈儿科专家组成的专家团共同看诊。迄今为止，共诊治病例近4000人次，其中疑难罕见病例1357人，涉及360种罕见疾病，覆盖儿科血液、遗传代谢、内分泌、心血管、神经、肾脏、呼吸、消化等各亚专业。    

“这个疑难杂症门诊实际上是一个全科门诊，凝聚了各位老教授的丰富临床经验，诊断时会把患儿的各种症状和临床表现都考虑进去，然后给出一个尽可能完整的诊断意见。目前随着医学越分越细，弄得病人好像必须预先知道自己得了什么病，才能找到合适的科室和医生。问题偏偏是，病人怎么能知道自己得了什么病！”    

应大明说，“一般的患者看病只能几分钟，但是，到咱们疑难杂症门诊看病，有些需要诊断几个钟头。”常见疾病的诊断，不难；但疑难杂症，往往是“跨学科的病”，病人有多种疾病的症状，或者多个系统得了病。这就要通盘考虑。儿中心的疑难杂症门诊正是诊断医学的一块“试验田”。各专科的老专家们各施所长、集思广益，合力解答一道道难题。    

大多数情况下，这里的诊断过程，更像开研讨会。老专家们不停地交谈，一会儿上网检索，一会儿翻开厚厚的专著细细阅读，还不时找放射科、检验科和有关科室的医生一起会诊。在这里，一个病人至少要看上半个小时，最长的3小时。专家们不厌其烦地假设、论证，再假设、再论证……    

每周门诊，他们总会遇到一两个一时难以明确诊断的罕见病例，于是应大明回了家就做“家庭作业”，上网检索，有时如大海捞针。应教授对于罕见病的资料收集了整整一摞。“医学就是一个不断学习的过程。”老专家说。在罕见疑难病联合门诊的诊疗现场，能及时实现国内外最新医学文献的查阅，邀请文献检索专家参与对部分疑难病例开展更加深入的临床诊治信息查找和分析比较。    

2012年，儿中心与哈佛大学波士顿儿童医院合作成立分子诊断联合实验室，通过采用现代遗传学实验技术（高通量测序和基因芯片等），对300多种罕见病的基因开展检测，初步明确了这些疾病中国人群的基因突变谱，为减少误诊、优化治疗方案和早期预防提供了强有力的支撑。    

“现在除了查文献，可以通过基因检测的手段来诊断一部分的疾病。虽然目前只有不到1%的罕见病已有有效治疗方法，给患者家庭造成了巨大痛苦，但是我们还是希望能够给家长一个明确的答复，这对于他们来说也是一个安慰。并且通过基因检测的手段，我们也会建议部分有罕见病患儿的父母做一次基因检测以确定是否适合再次怀孕，或者通过产前诊断的方式确定胎儿是否有致病基因，以免再生下有病的患儿。”应大明说。    

医者人文

出身艺术世家的医学家

穿了半辈子白大褂的应大明，其实出身于艺术世家，八年战乱让他最终选择了悬壶济世。    

应大明的父亲应云卫先生曾任江南电影制片厂厂长，夏衍曾为之题词“戏剧魂”。抗战时期，应家伉俪赴重庆参加革命工作，家中两个孩子跟随父母，剩下五个孩子包括应大明都留在上海。就这样，八年间与父母分离，应大明没有走上艺术道路。“困难年代生活艰苦，最小的弟弟因贫、病离世，他的离世给我很大的触动，我想把这样的小孩救活，这也是我最终学医并且选择儿科的一个原因。”他说。    

1979年，卫生部送来由世界卫生组织安排的培训名额，其中就有赴法国巴黎国家输血中心（CNTS）进修学习组织配型的，这对于应大明来说真是千载难逢的学习机会。    

出国学习除了是组织上的推荐外，还有个重要条件是语言，应大明早年就读于上海中法学堂（现为光明中学）、震旦大学附中（现为向明中学）和震旦医学院，这些学校都是法国人办的教会学校。应大明从初中开始学习法语，直到大学三年级，即便毕业多年来，他也从未间断阅读法语报刊以及文献资料。“皇天不负苦心人”，几十年来坚持学习，应大明非常顺利地通过了法语考试，并取得了良好的成绩，成为第一批赴法学习的医生。    

“在法国我住在大学城，平时工作日的午饭是免费的，晚饭可要自己做。巴黎最便宜的是鸡块，为了省点钱，每天晚饭就是吃鸡块，整整吃了半年，没有砧板就在小台子上斩鸡块，结果把小台子斩得面目全非，以至于在临回国时，大学城的物业管理者罚了我们1000法郎。”应大明回忆起第一次出国求学的经历。    

那个年代出国学习条件非常艰苦，“那时实在是资金拮据，我院援非洲阿尔及利亚医疗队的同事途经巴黎，我只能用最低价的车票带他们参观巴黎的地铁。而自己在巴黎待了7个月，就是因为要省14个法郎，就连著名的埃菲尔铁塔也没去过（直到2007年他再一次自费去巴黎旅游时，才了却登埃菲尔铁塔的心愿）。”可见那时学习的艰苦情境，他一心只想多学些东西。    

“虽然那时候条件艰苦，然而我们在回国时还向领导争取到用节省下来的3/4的钱，每人约12000法郎，尽最大的能力为单位购置了一些迫切需要的器材和试剂。”应教授说。    

应大明教授为我国西医儿科的兴建做出了杰出贡献，儿科也成为他一生的事业，如今84岁的老专家依然在上海儿童医学中心疑难杂症门诊室，带领着一个团队一起坐诊，只为拯救更多的患儿。    

提问

儿童白血病怎么治？

身体周刊：白血病分几种类型？    

应大明：白血病有急性和慢性这两大类，儿童主要类型为急性白血病。急性白血病有两个主要类型，分别是急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性髓细胞性白血病(AML)。    

急性白血病常起病较突然，短时间内骨髓和外周血内出现大量幼稚的、未分化的原始细胞，如果没有及时合理的处理，会危及生命。慢性型白血病在儿童期主要为慢性（幼年型）粒（单）细胞性白血病(CML或JCMML)。慢性白血病起病较平缓，病情进展较缓慢，可有较长的临床稳定期，即使患儿没有得到及时的处理或治疗，通常不会立刻有生命危险，但如不进行骨髓移植治疗，最终情况极差，常以急变而死亡。    

急性淋巴细胞白血病（简称：急淋，ALL）是儿童最常见淋巴系统恶性疾病之一，病情进展十分迅速。根据骨髓白血病细胞（原始细胞）的形态可以分为L1、L2、L3三种类型。急淋的治疗分为诱导缓解（多药联合应用使白血病的症状和体征达到部分或全部消失）、强化治疗（清除体内残留的白血病病灶）和巩固治疗等。另外，急淋较容易发生脑膜浸润，因此需通过腰穿即鞘内注射化疗药物预防和治疗脑膜白血病。整个治疗过程至少需要两年的时间。对急淋的治疗效果相对于其他儿童白血病来说较好，治愈率可达75％左右。但是如果患儿骨髓中费城染色体阳性（Ph＋），年龄过大或太小（如大于10岁或小于1岁），起病时白细胞总数大于5万，或疾病对治疗反应不良，则治疗后情况较差，部分病人需要进行骨髓移植。    

急性髓细胞性白血病（简称：急非淋，AML），往往急性起病，全身症状明显，比如乏力、发热、感染、出血等。如果没有及时治疗，生存期短。在合理治疗下，一个疗程后完全缓解率约50%～80％，但复发率也较高，约为45%～50%。    

急非淋有八种类型：M0-M7，以M1-M5多见。其中M3的治疗与其他类型稍有不同，除化疗外，全反式维甲酸（ATRA，一种诱导分化的药物）有良好作用，可减少病人的出血倾向，5年无病生存率可达80%以上。急非淋的化疗方案基本相似，合理治疗下最终的治愈率约35%～55％，因此，应尽可能进行同种异体造血干细胞移植来提高存活率。    

身体周刊：白血病会传染吗？输血会导致白血病吗？    

应大明：通常类型的白血病是不会通过接触传播的，因此不必担心。也许你曾听说猫感染某种病毒后患了白血病，所以担心这种病毒是否会传染给人类。但是目前没有发现这些病毒中的任何一种会导致人类患白血病。    

至今白血病发生的外因尚未明确，病毒感染导致白血病更是依据不足。唯一有可能可以通过输血获得白血病的方式是直接接受了白血病病人的血液，但当白血病细胞进入体内后，健康人的免疫系统会很快将其破坏清除。至今尚无通过输血获得白血病的报道。    

身体周刊：白血病会遗传吗？有家族史吗？    

应大明：绝大多数的白血病病人都没有家族史。目前也没有足够的证据证明白血病会遗传给后代。如果一个家庭中出现2个或2个以上的成员患白血病或类似的血液系统疾病可能是一种偶然现象，或只能说明在这个家族中有白血病遗传倾向。这类似于人们所熟悉的在一个家庭中有几个人患同样一种癌症，比如乳腺癌。目前的医学水平还不能明确白血病发生的遗传学机制和分子学基础，也就是说，什么样的人容易患白血病还没有定论。目前已知先天愚型的患儿容易患白血病，但是发生的具体机制仍没有明确。    

身体周刊：化疗有哪些副作用？    

应大明：目前的化疗药物并非特异性针对肿瘤细胞，在杀伤肿瘤细胞的同时对正常细胞也有杀伤和破坏作用，而且这种副作用常常不可避免。    

恶心呕吐、口腔溃疡、骨质疏松、肌肉无力、脱发、严重的能量缺乏等都是化疗药物的副作用。化疗期间的恶心呕吐可以通过止吐药加以控制，疼痛也可以通过止痛药得到缓解。    

化疗药对生长较快的细胞影响较大，如口腔黏膜、胃肠道黏膜、骨髓细胞等。因此化疗时易口腔溃疡，并有疼痛和吞咽疼痛。肠道黏膜受伤后也容易腹泻。化疗后骨髓造血受抑制，导致贫血、血小板和白细胞的降低，此时易发生感染、出血等严重合并症，随着白细胞数量的恢复，大部分病人会逐渐好转。    

患儿在化疗过程中会有脱发现象，一般化疗在第七至十四天起开始脱发，四至六周后头发可能脱光，但化疗结束后三四个月头发会重新长出，新生的头发可能会和原来的头发在质地和颜色上有所不同，但是最终的头发和原来的差别不大。    

身体周刊：中药是否可以减轻化疗的副作用，或者治疗白血病？    

应大明：白血病，特别是急性白血病是一种进展非常快的恶性疾病，它容不得在治疗上的迁延，越早治疗越好。因此，也就容不得没有实践成熟的治疗方法去试探。    

目前我们使用的化疗方案都是通过反复实践、论证才得出的。经过近四五十年的研究，小儿白血病治疗已经大逆转，从“不治之症”变为“绝大部分成为可治之症”。尽管治疗过程还比较复杂困难，但已有比较成熟有效的治疗方法，应是治疗的唯一选择。    

因此，决不能放弃已明确有效的治疗方法，而去乱投还没实践成果的其他治疗方法，包括中医中药，以免耽误了治疗时机。    

中医中药治疗白血病正在研究中，如三氧化二砷已应用于早幼粒细胞白血病的治疗，但迄今还没有成熟可信的中医中药治疗急性白血病的经验可供采用。因此，家长绝不可误听误信，三心二意，耽误战机。    

至于应用一些中医中药来对症处理一些临床副作用，只要不影响化疗方案的进行，还是可以给病儿一些帮助的，如帮助调理消化功能，提高免疫力，局部应用中医锡类散之类药物减轻口腔溃疡的疼痛等。    

来源：《东方早报》 2015.05.23 第B10版 身体  

原文： 应大明：破解小儿疑难杂症