复旦大学和中科院科学家联合揭示自闭症致病的分子机理

新闻中心讯 近日，国际精神疾病研究权威期刊《分子精神病学》在线发表了题为《自闭症相关的Dyrk1a无义突变影响神经元树突、树突棘生长及皮层发育》的研究论文。该研究由哈佛大学波士顿儿童医院、复旦大学附属儿科医院吴柏林教授研究组与中国科学院上海生命科学研究院仇子龙研究组合作完成。

该研究首先在892个自闭症谱系障碍病人中筛查到DYRK1A (双特异性酪氨酸（Y）磷酸化调节激酶1A) 基因的12个突变。其次通过构建5个代表不同类型的Dyrk1a突变体并对其在神经细胞生长、皮层发育等过程中的功能作进一步研究，发现Dyrk1a在神经发育过程中扮演了重要角色，即Dyrk1a 的功能丧失或功能异常导致树突状生长，树突棘发育和皮质发育期间的径向迁移等缺陷。该研究还发现与自闭症相关的两个无义突变（R205X、E239X）直接造成了DYRK1A蛋白的功能缺失。首次揭示了
DYRK1A蛋白剂量的减少对出生后神经发育的各个方面具有关键作用。为之后深入研究DYRK1A蛋白功能以及其与自闭症相关的发病机理打下基础。

自闭症是一种复杂的遗传性症候群和神经精神发育类疾病，多发于儿童早期，临床诊断由三个典型特征所判定，分别是社交障碍、重复刻板行为以及语言沟通障碍。目前没有有效的药物治疗方法。且近年来自闭症的患病率逐渐升高，引起社会各界广泛关注。关于自闭症的基础与临床研究以及相关动物模型的研究已成为当前医学与神经科学领域的热点之一。

目前已有的研究认为，与该病发生相关的遗传机制多元复杂，包括染色体异常、基因组上的大片段失衡或小片段拷贝数变异，以及单基因突变等。已报道有数百种基因可能与该病相关，但确认的仅数十种。其中位于第21号染色体上的DYRK1A基因即为近年来被识别的自闭症候选基因之一。该基因被大家所熟知是由于其在唐氏综合征中扮演了重要角色。之前的研究也多集中在该基因的三倍型与神经发育异常之间的关联性，即DYRK1A蛋白剂量的增多 (gain of function) 导致了智力发育迟滞。但近来的外显子测序数据显示，自闭症病人也检测到DYRK1A基因的突变，因此，该基因与自闭症之间的相关程度如何，是否与该基因的表达量相关，也成为了一个急需解答的科学问题。他们发现的两个无义突变直接导致DYRK1A基因表达的缺失，首次证实了DYRK1A蛋白剂量的减少（loss
of function）导致了自闭症的发生。 因此，该研究不但首次对DYRK1A这一重要自闭症候选基因的相关突变进行神经发育相关的功能研究，而且揭示该基因表达的精确剂量对于正常的神经发育的重要性，对Dyrk1a在大脑发育中可能发挥的作用提供了新的见解。 为深入研究DYRK1A基因功能及探索在自闭症和唐氏综合征中不同的致病分子细胞机理提供了重要基础。

该项工作由博士研究生党婷在吴柏林教授与仇子龙研究员的共同指导下完成。课题组的其他成员积极参与，并得到了哈佛大学波士顿儿童医院的大力协助。该工作得到科技部“973”项目
(2013CB945404, 2010CB529601 and 2011CBA00400)、中科院战略性先导（B类）科技专项
(XDB02050400)、基金委重大研究计划培育项目、上海市重点研究课题的资助。
      （吴柏林博士，哈佛大学医学院副教授、波士顿儿童医院研究员，复旦大学生物医学研究院和复旦大学附属儿科医院双聘教授）