[交大智慧]交大医学团队揭示本能恐惧在大脑发育早期的形成机制[图]

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都说一朝被蛇咬，十年怕井绳。这种对恐惧的条件反射是容易理解，其中的机制也是科学已经可以清晰做出解释的，但也有一些恐惧仿佛来自本能，这些自然赋予的、不需要学习的对天敌或其他危险刺激产生的本能恐惧反应到底起于何时？3月24日，上海交通大学医学院解剖学与组织胚胎学系徐楠杰课题组与上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科孙苏亚博士团队合作在《自然通讯》（影响因子11.4）上发表了题为《Ephrin-B3在本能恐惧行为中协调适时的轴突靶向和杏仁核树突棘发生》的科研论文，对此做出了解释。研究认为分子ephrin-B3引领神经元在大脑的海马与杏仁核间形成通路，从而在出生后大脑发育早期就形成了本能恐惧的神经环路。 

生物的进化需要情感系统的良好发育来应对各种伤害性环境刺激，比如形成对恐惧的及时反应，就可以激发生物个体特定的防御行为产生，从而在其生存和繁衍中起到重要作用。然而最早的本能恐惧情绪如何产生？大脑中是否存在保守的环路结构支持本能恐惧的产生？这些疑问在学术界依然存在争论。因此，剖析控制情绪的关键核团中的环路连接的精确时间和机制，有助于理解神经元反应的可塑性以及情感行为的分子基础。徐楠杰课题组和孙苏亚团队将研究焦点集中在了一类参与神经元轴突和树突发育的重要双向信号分子家族：ephrin-B-EphB家族。以往研究已经证实，这个家族的蛋白成员的功能缺陷可以导致焦虑失常、孤独症以及精神发育迟滞等精神疾病。 

突触前的ephrin-B3通过结合EphB受体引导海马区的神经元轴突与杏仁核神经元的连接。ephrin-B-EphB四聚物的形成加强了跨核团间神经元的连接。这种连接对于杏仁核神经元树突棘的发育以及动物对于威胁性刺激的恐惧反应至关重要。Nat. Commun.7:11096 doi: 10.1038/ncomms11096 (2016).

研究团队首先检测了由杏仁核介导的特异性本能防御反应的最早时间点，发现在大脑海马区神经细胞突触形成和功能调节分子ephrin-B3的及时表达对于这种初期的防御性大脑反应至关重要。该研究利用出生后不同时间的绿色荧光标记的转基因小鼠结合双光子显微成像技术，发现海马CA1区的ephrin-B3能够在发育关键期作为一个跨核团的配体分子，及时整合投射进入基底侧杏仁核区域的神经元轴突末梢和树突的连接，并与恐惧反应引起的神经元树突棘发生和功能相偶联，这揭示了早期本能恐惧行为产生过程中重要大脑核团之间的神经环路的连接和整合处理的分子机制。 

该项研究明确了分子ephrin-B3如何作为引导性配体进入杏仁核内部，形成海马与杏仁核之间神经环路的机制，对本能恐惧的引发有了科学的认识。今后课题组将继续沿着这个方向，进一步了解该分子是如何影响神经元的功能和活性，也就是对恐惧的调控和运行进行更深入的探索，以便通过研究恐惧机制了解其对人类日常行为的影响，为精神行为的失调和病理异常找到科学的解释，并寻找可能的治疗策略。 

该项工作主要由博士研究生朱晓娜和刘贤东在徐楠杰研究员和孙苏亚博士的指导下完成，课题组的其他成员积极参与，并得到了上海交通大学医学院/上海生命科学研究院健康科学研究所庄寒异研究员、沈阳药科大学杨静玉教授和美国德州大学西南医学中心Mark Henkemeyer教授的大力协助。本工作得到中组部青年千人计划，上海市教委上海高校特聘教授（东方学者）等人才计划，和国家自然科学基金委重大研究计划培育项目（91232704）、科技部国家重点基础研究发展计划项目（2014CB965002）等基金的支持。 

文章链接 ： http://www.nature.com/ncomms/2016/160324/ncomms11096/full/ncomms11096.html